一、幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤（论文文献综述）
吴晓婉,庄谦,王晶,陈达凡,董志霞,钱月琴,陆伦根,宛新建,周慧[1]（2021）在《早期未分化型胃癌与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的内镜下特征差异》文中研究表明目的探讨早期未分化型胃癌（undifferentiated-typed early gastric cancer, UD-EGC）与胃黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤在白光内镜以及放大内镜窄带光成像（magnifying endoscopy-narrow band imaging, ME-NBI）下的特征性表现。方法回顾2015年3月—2019年7月上海交通大学附属第一人民医院所有留存白光和ME-NBI完整图像资料的病例, 比较26例UD-EGC和7例ⅠE1期胃MALT淋巴瘤患者资料。总结分析不同病变在白光内镜和ME-NBI下的特征差异。结果两组患者在年龄、性别、病灶浸润深度等方面差异无统计学意义。在白光内镜下, UD-EGC多为单一病灶, 位于胃的下段, 边界常不清晰, 而MALT淋巴瘤病灶多为多发病灶, 位于胃的中段, 边界尚清晰。在ME-NBI下, UD-EGC病灶的微表面特征表现为隐窝间区扩张或消失, 微血管表现为螺旋状的病理形态, 而MALT淋巴瘤常呈现"阡陌交通征""卵石征"、病灶处残存腺管为幽门螺杆菌相关胃炎表现的微表面特征以及"树样"的微血管特征。幽门螺杆菌根除治疗后, 原病灶区域的微表面及微血管形态逐渐恢复正常。结论 UD-EGC和胃MALT淋巴瘤在白光内镜下表现为病灶数目、部位和边界特征的不同, 在ME-NBI下表现为病灶的微表面和微血管特征的显着差异。对二者内镜特征的识别将有助于减少其在内镜检查中的漏诊和误诊。
周蔓,朱泳霖,张学彦[2]（2021）在《TLR9在幽门螺杆菌相关性疾病中作用机制的研究进展》文中研究表明幽门螺杆菌是一种感染人类胃的革兰氏阴性病原体, 是世界上最常见的细菌感染。幽门螺杆菌的长期、持续感染可导致患者发展为消化性溃疡、胃腺癌、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）是抵御微生物入侵的第一道防线, 在多种感染性疾病的发生发展中起重要作用。TLR9是机体免疫应答中发挥关键作用的I型整合跨膜蛋白, 在树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和上皮细胞中均有表达, 它能够通过低甲基化的DNA和糖骨架等结构识别DNA, 并介导一系列免疫应答反应。尽管近年来对TLR9的激活机制进行了广泛的研究, 但其在幽门螺杆菌感染导致的相关性疾病中的确切作用仍不明确。文章从TLR9在固有免疫中的功能及其信号通路、TLR9在幽门螺杆菌感染中的作用机制、TLR9与胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤这三个方面阐述TLR9在在幽门螺杆菌相关性疾病中的作用机制。
刘慧敏[3]（2021）在《健脾化湿法治疗耐药幽门螺杆菌感染的临床观察》文中进行了进一步梳理背景:幽门螺杆菌（H.pylori）是目前所知唯一能寄生于胃黏膜的对生长条件要求极为严苛的革兰氏阴性杆菌。饮水源、居住条件、生活环境等可能与H.pylori的感染与传播有关。研究发现,H.pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡的致病因素,肠型胃癌的启动因子,根除H.pylori具有重大意义,可预防疾病的进一步发展。目前推荐的根除方案主要是三联疗法、四联疗法,一般都需要使用两种抗生素,但随着抗生素的广泛应用,耐药H.pylori的出现,H.pylori根除率不断下降,耐药H.pylori感染已成为困扰H.pylori感染者生活质量的一大难题,也是临床和科研亟需解决的问题。近年来,有关中医药治疗H.pylori感染的研究日益增多,中医药在提高H.pylori根除率的同时,可以改善临床症状,减少不良反应的发生。有鉴于此,导师根据自已多年的临床经验,创新性地提出健脾化湿法治疗耐药H.pylori感染的治疗方案,在临床应用中取得了较好的疗效。因此,在当前H.pylori耐药率日益增长的背景下,开展健脾化湿法治疗耐药H.pylori感染的临床研究,进一步验证其疗效和安全性,具有重要的研究价值。目的:通过比较健脾化湿法治疗方案和西药补救治疗方案,进一步验证健脾化湿法的临床疗效和安全性,从而为耐药H.pylori感染提供新的治疗思路。通过分析耐药H.pylori感染的中医证型和中医体质的分布特点,进一步从中医药角度认识耐药H.pylori感染,从而指导临床治疗,提高临床用药准确性。方法:采用观察性疗效评价研究设计,以2019年1月至2021年1月就诊于北京中医药大学东直门医院消化科门诊的耐药H.pylori感染者为研究对象,一共纳入60例,其中观察组30例,对照组30例。观察组给予健脾化湿中药治疗,对照组给予西药补救治疗方案。观察两组患者的一般资料、治疗前及治疗后的中医症状积分、治疗前及治疗后的中医证型判定、治疗前及治疗后的13C-尿素呼气试验DOB值、治疗期间的不良反应等情况。结果:（1）本研究所纳入的60例耐药H.pylori感染病例中,脾胃虚弱证最多,占40%（24例）;其次是脾胃湿热证,占35%（21例）;肝胃不和证占20%（12例）;胃阴不足证占5%（3例）。（2）本研究所收集的60例耐药H.pylori感染病例中,阳虚体质最为多见,占全部病例的38.3%（23例）;其次是湿热体质,占13.3%（8例）;气郁体质占11.7%（7例）。（3）观察组根除率为43.3%,对照组根除率为50.0%,两组根除率无统计学差异。（4）两组治疗方案均可以改善临床症状,但观察组疗效更为显着,差异有统计学意义。（5）不同证型的根除率情况,观察组以脾胃虚弱证、脾胃湿热证以及肝胃不和证的根除率较高;对照组中以胃阴不足、脾胃虚弱、肝胃不和证的根除率较高。（6）不同体质的根除率情况,观察组以气虚质、特禀质、平和质的根除率较高,对照组以阴虚质、痰湿质、血瘀质的根除率较高。（7）健脾化湿法治疗耐药H.pylori感染的根除率与性别、年龄、婚姻情况、身高、体重、吸烟与否、饮酒与否、文化程度、居住条件、中医证型及体质等无关,但可能与职业相关。（8）观察组未发生不良反应,对照组有1例出现不良反应,表现为头痛恶心、皮肤瘙痒。结论:1.健脾化湿法治疗耐药H.pylori感染根除率略低于西药补救治疗方案,但两组根除率差异无统计学意义。2.在改善临床症状方面,健脾化湿法优于西药补救治疗方案,提示健脾化湿法治疗耐药H.pylori感染具有潜在优势。3.耐药H.pylori感染中医证型以脾胃虚弱证多见;在体质方面,耐药H.pylori感染以阳虚偏颇体质多见。
崔国娴[4]（2021）在《163例原发结外弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后分析》文中研究说明目的:本文旨在研究原发结外弥漫大B细胞淋巴瘤（PEDLBCL）患者的临床特征及影响患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的预后因素。方法:收集2014年01月01日至2020年06月01日福建医科大学附属协和医院收治经病理检查确诊的163例原发结外弥漫大B细胞淋巴瘤的住院患者,记录患者的人口学资料、临床特征、主要实验室指标、病理学标记、治疗方案、治疗疗效及预后情况。所有病例均采用Ann Arbor分期,病理分型采用Hans标准,采用Lugano2014版标准进行疗效评价,并对其临床特征、实验室指标、病理学标记、治疗方案及疗效进行单因素和多因素预后相关分析。结果:1.纳入163例患者,男性83例,女性80例,初始诊断时平均年龄54岁,中位发病年龄57岁,>60岁的患者有63例（38.65%）,≤60岁的患者有100例。总体3年PFS率是55.8%,3年OS率是57.7%。据Ann Arbor分期,III-IV期的患者占55.21%。存在B症状的44例（26.99%）;ECOG评分≥2分的43例（26.38%）。2.根据IPI评分,低危组、低中危组、中高危组、高危组的比例分别为41.72%、26.38%、22.09%、9.82%。根据NCCN-IPI评分,低危组、低中危组、中高危组、高危组分别占26.38%、42.33%、27.61%、3.68%。3.根据Hans标准进行病理分型,Non-GCB患者86例（52.76%）,GCB患者70例（42.94%）,未记录患者7例,Non-GCB型患者多于GCB型,但二者的PFS及OS结果均无统计学差异。4.胃肠道（44.17%）是最常见的原发结外发病部位,其次是韦氏环（17.79%）和中枢神经系统（6.75%）,三者3年PFS率分别为56.2%、55.2%、41.7%,三者3年OS率分别为58.9%、58.6%、33.3%。5.初次治疗前血红蛋白<120g/L占39.26%;存在低蛋白血症（<35g/L）占31.29%;乳酸脱氢酶升高占38.65%;血β2微球蛋白升高占31.90%。6.化疗、免疫化疗、放疗+免疫化疗三种治疗方案相比,其PFS及OS均无统计学差异;所有接受治疗患者中使用利妥昔单抗的138例（84.66%）。接受至少2疗程治疗后进行疗效评估,其中102例患者达到完全缓解（62.58%）,总ORR（CR+PR）为85.28%。7.单因素分析显示:Ann Arbor分期、ECOG评分、B症状、肝脾肿大、骨髓侵犯、结外受累器官个数、IPI评分、NCCN-IPI评分、LDH、白蛋白、β2微球蛋白、血红蛋白、初治达CR对PFS有显着影响（P<0.05）;Ann Arbor分期、ECOG评分、肝脾肿大、骨髓侵犯、结外受累器官个数、IPI评分、NCCN-IPI评分、LDH、白蛋白、β2微球蛋白、血红蛋白、初治达CR对OS有显着影响（P<0.05）。8.多因素分析显示:ECOG评分、结外受累器官个数、血红蛋白、初治达CR是影响PFS的独立预后因素;ECOG评分、血红蛋白、初治达CR是影响OS的独立预后因素。结论:1.胃肠道是最常见的原发结外发病部位,其次是韦氏环和中枢神经系统,生存分析提示原发胃肠道及韦氏环的DLBCL预后更好,原发中枢神经系统的DLBCL预后相对较差。2.NCCN-IPI评分对于PEDLBCL低危及高危患者的预后有更好的评估价值。3.ECOG评分、结外受累器官个数、血红蛋白、初治达CR是PFS的独立预后因素。4.ECOG评分、血红蛋白、初治达CR是OS的独立预后因素。
赵亚楠[5]（2021）在《NLRP3炎症小体及γδT17/MDSCs在淋巴瘤免疫稳态失衡中的作用及机制研究》文中进行了进一步梳理第一部分 NLRP3炎症小体介导的免疫抑制在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的作用和机制研究研究背景:弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma,NHL）,占所有NHL的30-35%。利妥昔单抗联合化疗作为一线治疗手段显着提高了疗效,但仍有三分之一以上的患者难治或复发。90%的难治/复发病例不能通过常规挽救化疗和自体干细胞移植得到缓解。免疫疗法近年来在肿瘤治疗领域取得重要进展,例如免疫检查点阻断剂（ICB）、CAR-T疗法等,已在多种实体瘤中取得一定的疗效,但在DLBCL患者中反应欠佳。因此,探索DLBCL发病过程中调节免疫稳态的相关机制,评估高危因素,对于提高DLBCL的治疗效果十分重要。炎症反应是肿瘤发生的关键因素之一。炎症小体可介导炎性细胞因子释放,产生炎症级联反应,促进形成适合肿瘤细胞生长的炎性微环境。NLRP3炎性小体是研究最广泛的炎症小体,外来病原体入侵或体内细胞的损伤和死亡,可招募、组装并激活NLRP3炎症小体,活化caspase-1,切割IL-1β和IL-18前体,产生有活性的IL-1β和IL-18,从而介导机体的免疫应答,促进机体清除病原体和内源性损伤。此外,NLRP3炎症小体在肿瘤的发生发展中起着重要的调节作用。既往研究表明,NLRP3炎症小体在乳腺癌、纤维肉瘤和胃癌等多种恶性肿瘤中发挥促癌作用,并且NLRP3及其效应细胞因子IL-1β和IL-18可促进免疫抑制性肿瘤微环境形成,参与肿瘤的免疫逃逸。因此,NLRP3炎症小体诱导的免疫抑制可能是肿瘤发生的机制之一。本课题组前期研究发现,初诊NHL患者血清中IL-18升高,治疗缓解后降低;且淋巴瘤细胞株中的NLRP3炎症小体可被活化,伴随NLRP3炎症小体相关基因的表达升高。然而,NLRP3炎症小体在DLBCL发病中的作用尚不清楚。肿瘤细胞可通过多种方式抑制机体的抗肿瘤免疫应答,逃逸宿主的免疫监视。免疫检查点是免疫细胞或肿瘤细胞上表达的调节免疫稳态的分子,对防止自身免疫反应过度激活起着重要作用。然而,肿瘤中过度表达的免疫检查点可使机体免疫功能受到抑制,导致肿瘤的免疫逃逸,例如肿瘤细胞表达的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）,与活化T细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合并传递抑制性信号,诱导肿瘤免疫耐受。免疫抑制也是淋巴系统恶性肿瘤发生发展的重要因素之一。研究表明,恶性B淋巴细胞可通过高表达PD-L1逃避免疫监视。另外,肿瘤免疫微环境还存在髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及调节性T细胞（Tregs）等抑制免疫功能的细胞。研究证实,DLBCL中MDSCs可通过IL-10、S100A12及PD-L1介导T细胞功能抑制。近期研究报道,NLRP3炎症小体/IL-1β途径可促进头颈部鳞状细胞癌的肿瘤发生,阻断该途径延缓了肿瘤生长,并伴随着效应T细胞数量的增加和免疫抑制性细胞的减少。鉴于NLRP3炎症小体在肿瘤发生和免疫抑制中的重要作用,我们推测,DLBCL中NLRP3炎症小体异常活化通过介导肿瘤免疫逃逸促进淋巴瘤发生发展。目前,DLBCL中免疫抑制的调节机制尚不明确,对于DLBCL中NLRP3炎症小体的作用及免疫调节机制的深入认识,有助于识别新的生物标志物,逆转免疫抑制状态,并改善DLBCL患者免疫治疗反应。研究目的:本课题拟研究NLRP3炎症小体在DLBCL发病中的作用及其对肿瘤免疫应答的影响,分析其与临床特征和预后的相关性;体内验证NLRP3炎症小体对淋巴瘤小鼠发病的影响;探讨NLRP3炎症小体对T细胞表型和功能的影响及其参与淋巴瘤免疫抑制的作用及机制;探索NLRP3抑制剂对免疫检查点阻断疗法的影响。预期目标的实现,将揭示NLRP3炎症小体介导的免疫失衡在DLBCL发生发展中的作用及机制,为DLBCL提供新的预后标志物和治疗靶点。研究方法:1.收集35例初诊DLBCL肿瘤组织和35例正常淋巴组织（14例扁桃体组织,7例腋窝淋巴结,7例支气管淋巴结和7例胃周淋巴结）,制备微阵列组织芯片。（1）免疫组化染色评估DLBCL肿瘤组织和正常组织中NLRP3炎症小体效应细胞因子（IL-1β、IL-18）的水平,分析NLRP3炎症小体活化与DLBCL临床特征的关系。（2）免疫组化染色检测PD-L1的水平,分析PD-L1的表达与临床特征的关系。（3）分析IL-1β或IL-18表达与PD-L1表达的关系。2.收集初诊、缓解和难治/复发阶段的DLBCL患者外周血标本,同时收集健康对照者及其他类型NHL患者外周血标本,分离外周血单个核细胞（PBMCs）。（1）检测DLBCL患者抗肿瘤免疫应答能力:流式细胞术检测外周血中T细胞和NK细胞比例,检测T细胞和NK细胞表面免疫检查点分子（TIM-3、PD-1、BTLA、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、CD160）的表达,检测T细胞分泌细胞因子能力（IFN-γ、TNF-α）及NK细胞脱颗粒能力（颗粒酶、穿孔素、CD107a）,判断T细胞和NK细胞功能是否受损。分析外周血T细胞表达免疫检查点水平与DLBCL临床特征和预后的关系。（2）流式细胞术检测外周血中MDSCs及其亚群（PMN-MDSCs、M-MDSCs）和Tregs的比例,判断免疫抑制性细胞在DLBCL中是否扩增。（3）实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测NLRP3炎症小体相关基因（IL1B、IL18、NLRP3、ASC、CASP1、NFKB1）在PBMCs中的表达,比较DLBCL患者和健康对照中的表达差异。3.体外培养DLBCL细胞株（OCI-LY3、RC和DB）,对细胞株进行不同处理:①对照组:PBS处理;②活化组:利用脂多糖（LPS）和三磷酸腺苷（ATP）活化NLRP3炎症小体;③抑制组:在加入LPS和ATP同时,利用NLRP3抑制剂MCC950抑制NLRP3炎症小体活化。（1）提取不同处理组细胞的总蛋白,Western Blot方法验证各组DLBCL细胞株NLRP3炎症小体活化状态。（2）将不同处理组的OCI-LY3和RC细胞株分别与健康志愿者的PBMCs进行间接共培养,分别共培养3、7、10天后,收集共培养体系的PBMCs,进行流式细胞术检测,分析T细胞的比例和表型。4.NLRP3炎症小体介导淋巴瘤免疫失衡的体内研究:（1）A20淋巴瘤小鼠模型构建:体外培养小鼠淋巴瘤细胞株A20细胞,接种于4周龄雌性BALB/c小鼠前肢背部皮下,设置:①对照组:腹腔注射无菌PBS;②NLRP3抑制组:腹腔注射MCC950阻断NLRP3炎症小体活化。比较两组小鼠淋巴瘤生长情况,分析阻断NLRP3炎症小体活化对小鼠淋巴瘤生长的影响。（2）ELISA检测淋巴瘤小鼠肿瘤匀浆和血浆中IL-1β和IL-18的水平,Western Blot检测小鼠肿瘤和脾脏中NLRP3炎症小体相关蛋白的表达,评估体内应用MCC950是否能抑制小鼠NLRP3炎症小体活化。（3）WesternBlot检测小鼠肿瘤组织PD-L1及相关信号通路分子的表达,分析抑制NLRP3炎症小体对PD-L1表达及相关信号通路的影响。（4）淋巴瘤小鼠抗肿瘤免疫应答检测:分离对照组和NLRP3抑制组小鼠PBMCs、脾细胞、腋窝/腹股沟淋巴结细胞和肿瘤细胞,流式细胞术检测不同部位T细胞表面PD-1和TIM-3的表达,T细胞比例及其产生IFN-γ、TNF-α和Granzyme B的能力,以及免疫抑制性细胞MDSCs、TAMs和Tregs的比例,分析阻断NLRP3炎症小体活化后荷瘤小鼠体内免疫应答的变化。（5）对A20淋巴瘤小鼠分别注射anti-IL-1β和anti-IL-18抗体,观察抑制IL-1β和IL-18活性对小鼠淋巴瘤生长的作用。流式检测小鼠外周血、脾脏、淋巴结和肿瘤等部位T细胞比例及其表面PD-1、TIM-3的表达,以及MDSCs、TAMs和Tregs的比例,分析阻断IL-1β和IL-18活性对淋巴瘤小鼠免疫应答的影响。Western Blot检测小鼠肿瘤组织PD-L1及相关信号通路分子的表达,分析阻断IL-1 β和IL-18活性对PD-L1表达的影响。（6）对A20淋巴瘤小鼠分别注射PD-L1抗体、NLRP3抑制剂MCC950,观测对小鼠淋巴瘤生长的抑制作用,分组如下:①PD-L1抗体组:腹腔注射抗小鼠PD-L1抗体;②NLRP3抑制组:腹腔注射MCC950;③联合组:腹腔注射MCC950和PD-L1抗体;④对照组:腹腔注射等量IgG。比较各组小鼠抗肿瘤免疫应答的差异:流式检测外周血、脾脏、淋巴结和肿瘤中T细胞的比例、表型和功能,以及免疫抑制性细胞的比例变化,分析NLRP3抑制剂和PD-L1抗体之间的相互作用。5.统计分析:使用SPSS 21和GraphPad Prism 7软件对数据进行分析。数据表示为平均值±标准差或中位数±数据范围或四分位数间距。所用数据为三次独立重复实验的结果。利用Student t检验和Mann-Whitney U检验评估P值,用Pearson相关系数检验相关性,P值小于0.05表示差异具有统计学意义。研究结果:1.IL-18在DLBCL肿瘤组织中显着升高且与PD-L1表达呈正相关。（1）组织芯片染色结果显示,DLBCL肿瘤组织IL-18表达水平明显升高,且与生发中心型DLBCL（GCB-DLBCL）相比,非GCB型（non-GCB）DLBCL具有更高水平的IL-18。进一步亚组分析发现,IL-18和IL-1β在CD10（-）和MUM1（+）的患者中表达水平更高。（2）组织芯片染色结果显示,DLBCL肿瘤组织PD-L1表达水平较正常淋巴组织明显上调,且PD-L1表达与DLBCL生存不良的独立预测因子Ki-67表达成正相关。而且,肿瘤微环境中PD-L1与IL-18的表达水平成正相关。（3）RT-qPCR结果显示,与健康对照相比,DLBCL患者PBMCs中的IL1B和IL18基因表达明显上调。2.流式细胞术检测发现,DLBCL患者抗肿瘤免疫应答受到抑制。（1）流式检测T细胞和NK细胞产生细胞因子水平,发现:与健康对照相比,DLBCL初诊患者外周血CD3+T细胞分泌TNF-α和IFN-γ的水平明显减少,NK细胞（CD3-CD56+）比例显着降低,NK细胞产生穿孔素和颗粒酶的水平明显下降。（2）流式检测免疫检查点分子表达,发现:与健康对照相比,DLBCL初诊患者外周血中T细胞表面PD-1和TIM-3的阳性率明显上升,NK细胞表面TIM-3和BTLA的表达明显升高。进一步分析患者临床资料发现,PD-1+T细胞比例与血清乳酸脱氢酶（LDH）水平呈正相关。而且,T细胞表达PD-1和TIM-3水平与淋巴瘤Ann Arbor分期和国际预后指数（IPI）有关,Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期的DLBCL患者较Ⅰ/Ⅱ期的患者外周血中PD-1+T细胞和TIM-3+T细胞比例明显升高,IPI≥3分的患者较IPI0-2分的患者PD-1+T细胞和TIM-3+T细胞比例明显升高,提示DLBCL患者T细胞表面PD-1和TIM-3表达的增多与不良预后相关。（3）流式检测免疫抑制性细胞比例,发现:与健康对照相比,DLBCL初诊患者外周血中MDSCs和Tregs细胞的比例明显增高,而治疗后缓解的DLBCL患者Tregs比例较初诊患者明显下降,难治/复发DLBCL患者Tregs比例较缓解患者明显升高。3.体外实验证实,DLBCL细胞株的NLRP3炎症小体可被活化并影响PD-L1表达。（1）WesternBlot结果显示:与对照组相比,LPS和ATP处理后,OCI-LY3、RC和DB细胞的蛋白裂解产物中,IL-1β（p17）和PD-L1蛋白水平明显升高;MCC950处理后,OCI-LY3、RC和DB细胞的蛋白裂解产物中,IL-1β（p17）和PD-L1表达明显下调。（2）体外活化或抑制RC或OCI-LY3细胞的NLRP3炎症小体,并与PBMCs共培养,流式结果显示:共培养7天后,RC细胞和OCI-LY3细胞的共培养体系中,NLRP3炎症小体活化组的CD8+T细胞比例均较对照组显着降低,而NLRP3炎症小体抑制组的CD8+T细胞比例较活化组显着升高。4.体内实验证实,MCC950体内阻断NLRP3炎症小体活化可抑制淋巴瘤生长,降低PD-L1表达。（1）我们通过向BALB/c小鼠皮下注射同系A20淋巴瘤细胞株建立了小鼠淋巴瘤模型,接种后7天左右,小鼠右侧斜肋部皮下出现肉眼可见的肿瘤,接种后14天左右,小鼠肿瘤负荷明显增加。至观察终点处死小鼠,ELISA结果显示,肿瘤组织匀浆中IL-1β和IL-18水平明显升高。（2）Western Blot结果证实:腹腔注射MCC950使小鼠肿瘤和脾脏中NLRP3炎症小体效应产物IL-1β和IL-18水平显着降低,并且显着下调淋巴瘤小鼠模型肿瘤中的PD-L1和磷酸化STAT3（pSTAT3）的蛋白水平。（3）分析NLRP3炎症小体与小鼠淋巴瘤生长的关系,发现观察终点时,NLRP3抑制组淋巴瘤小鼠的肿瘤体积和肿瘤重量明显低于对照组。5.流式结果显示,MCC950体内阻断NLRP3炎症小体活化可提高淋巴瘤小鼠的T细胞比例及其产生TNF-α的水平,减少PD-1+或TIM-3+T细胞比例,降低免疫抑制性细胞的水平。（1）与对照组相比,NLRP3抑制组小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞明显增多,脾脏CD3+、CD4+、CD8+T细胞比例明显升高,脾脏CD3+T细胞产生TNF-α的水平明显增加,而分泌IFN-γ的水平下降。（2）与对照组相比,NLRP3抑制组小鼠脾脏和淋巴结中CD3+T细胞表达PD-1和TIM-3的比例显着降低。（3）与对照组相比,NLRP3抑制组MDSCs和TAMs比例在小鼠肿瘤、外周血、脾脏中显着降低,Tregs细胞比例在肿瘤和脾脏中显着降低。6.体内中和IL-18可抑制淋巴瘤生长,降低免疫抑制性细胞比例。（1）将淋巴瘤小鼠分别注射IL-1β或IL-18中和抗体,发现观察终点时,anti-IL-1β组和anti-IL-18组小鼠淋巴瘤大小均显着低于对照组。（2）流式结果显示:与对照组相比,anti-IL-18组小鼠肿瘤、外周血和淋巴结中CD8+T细胞比例均显着增加;anti-IL-1β组小鼠淋巴结中CD8+T细胞比例增加,而外周血中CD8+T细胞比例降低。（3）流式检测T细胞表面PD-1和TIM-3的表达,结果显示:anti-IL-18组小鼠外周血和淋巴结中CD8+T细胞表达PD-1降低,肿瘤、外周血和脾脏中CD4+T细胞表达PD-1的比例降低,且肿瘤浸润T细胞表达TIM-3降低;而anti-IL-1β组小鼠T细胞表达PD-1百分比无明显变化,肿瘤T细胞表面TIM-3表达升高。（4）流式检测免疫抑制性细胞的比例,发现:anti-IL-18小鼠外周血MDSCs和TAMs比例均明显低于对照组,且anti-IL-18组小鼠肿瘤和脾脏的Tregs比例较对照鼠显着降低;anti-IL-1 β组小鼠外周血MDSCs和TAMs也明显低于对照组,而Tregs比例无明显改变。（5）Western Blot检测小鼠肿瘤组织PD-L1及相关信号通路分子的表达,发现anti-IL-18和anti-IL-1β组小鼠肿瘤组织中PD-L1和pSTAT3蛋白表达水平均较对照显着降低。7.NLRP3炎症小体抑制剂和PD-L1抗体对于抑制淋巴瘤生长具有拮抗作用。（1）在本研究中,我们分别用MCC950、anti-PD-L1抗体单一处理或MCC950联合anti-PD-L1抗体处理淋巴瘤小鼠模型,观察对小鼠淋巴瘤生长的影响,结果显示,单用MCC950或anti-PD-L1抗体均能减小淋巴瘤小鼠的肿瘤负荷,而联用MCC950和anti-PD-L 1抗体降低了肿瘤抑制效果。（2）流式分析发现,与对照相比,anti-PD-L1抗体能显着提高肿瘤浸润性CD8+T细胞和总T细胞的比例,并增加脾脏CD8+T细胞IFN-γ和TNF-α产生;而联合MCC950后,肿瘤CD8+T细胞比例及脾脏CD8+T细胞产生IFN-γ和TNF-α的水平明显低于单用anti-PD-L1组。以上结果说明,NLRP3抑制剂会破坏由PD-L1抗体提高的CD8+T细胞比例和产生细胞因子能力。（3）流式分析发现,anti-PD-L1组小鼠脾脏和淋巴结中PD-1+T细胞比例明显高于对照组和MCC950组,而联合组小鼠的脾脏和淋巴结中PD-1+T细胞的百分比也明显高于单用MCC950组。此外,与MCC950组相比,anti-PD-L1组肿瘤浸润的MDSCs和TAMs的百分比均显着提高,而且联合用药组小鼠肿瘤中的MDSCs和TAMs比例也明显高于单用MCC950组。可见,PD-L1抗体在一定程度上破坏了由NLRP3抑制剂降低的免疫抑制因素。结论:1.DLBCL患者中NLRP3炎症小体异常活化,肿瘤组织中效应细胞因子IL-18表达上调,且与共抑制配体PD-L1表达成正相关。2.DLBCL患者体内抗肿瘤免疫应答受到抑制,肿瘤微环境中PD-L1表达增加,外周免疫抑制性细胞群体MDSCs、TAMs和Tregs明显扩增,T细胞表达PD-1和TIM-3增加,与DLBCL不良预后相关。3.阻断NLRP3炎症小体活化可显着抑制小鼠淋巴瘤进展,增强抗肿瘤免疫应答,降低免疫抑制性细胞数量。而且,NLRP3炎症小体主要通过效应因子IL-18介导淋巴瘤中免疫应答的调节。4.A20淋巴瘤小鼠模型体内阻断NLRP3炎症小体活化可拮抗PD-L1抗体对肿瘤的抑制作用。第二部分 γδT17和MDSCs在胃MALT淋巴瘤微环境免疫稳态失衡中的作用及机制研究研究背景胃粘膜相关淋巴组织（Mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤的发生发展与幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori,HP）感染导致的胃粘膜区域免疫稳态失衡密切相关。胃MALT淋巴瘤是慢性炎症转化为肿瘤的典型疾病类型。胃粘膜局部微环境中大量免疫细胞浸润、细胞因子产生等导致的免疫稳态失衡,在胃MALT淋巴瘤的发生发展中起重要作用,因此探究其潜在的免疫调节机制对于明确炎症-肿瘤转化的机制意义重大。髓系来源的抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）由处于早期分化阶段的髓系细胞组成。生理状态下MDSCs处于静息状态,缺乏免疫抑制活性。在各种病理状态下,MDSCs被募集到淋巴器官或肿瘤组织中,通过细胞间接触或可溶性细胞因子的作用,产生广泛的免疫抑制作用。MDSCs主要通过抑制T细胞、NK细胞功能介导肿瘤免疫耐受。研究发现,MDSCs中高活性的精氨酸酶1（Arginase 1,Arg-1）消耗TCR合成的原料L-精氨酸,并抑制细胞周期相关蛋白Cyclin D3、CDK4的表达,导致T细胞增殖阻滞。MDSCs通过诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase,iNOS）产生一氧化氮,诱导T细胞凋亡。除此之外,MDSCs还能通过促进调节性T细胞（Tregs）聚集发挥免疫抑制作用。由此可见,MDSCs在肿瘤免疫耐受中扮演重要角色。胃粘膜免疫是机体整个免疫网络的重要组成部分,具有独特的结构和功能,其中γδT细胞的富集是胃粘膜区域免疫的重要特性。γδT细胞在胃肠道粘膜中含量丰富,对于维持胃粘膜微环境稳态、抵御外来微生物入侵及调节获得性免疫应答起重要作用。yδT细胞可分泌多种细胞因子,按功能不同可划分为分泌IFN-y的γδT1和分泌IL-17的γδT17,其中的T17的作用日益受到重视。γδT17在纤维肉瘤、皮肤癌、结肠癌、卵巢癌等多种肿瘤的微环境中大量浸润,通过促进血管生成、肿瘤侵袭以及诱导免疫耐受等发挥促癌作用。研究表明,HP感染相关的慢性胃炎可引起γδT细胞大量活化18,而且在胃MALT淋巴瘤微环境中存在IL-17的高表达19,20。然而,关于γδT17在胃MALT淋巴瘤中的作用尚不清楚,有待于进一步研究。近年研究显示,γδT17可通过募集和激活MDSCs来介导结直肠癌和肝细胞癌肿瘤微环境中的免疫耐受。在结肠癌微环境中,IL-23诱导γδT17细胞极化,分泌IL-17、IL-8、TNF-α和GM-CSF等细胞因子,招募并激活MDSCs。在肝癌微环境中,活化的γδT17产生大量IL-17,可促使肿瘤细胞分泌CXCL5,进而招募MDSCs;同时,MDSCs通过分泌IL-23和IL-1β促进γδT17极化,形成正反馈环路,进一步介导肿瘤免疫耐受。由此我们推测,HP感染引起胃粘膜局部慢性炎症,微环境免疫稳态失衡,γδT17被激活,通过分泌IL-17等细胞因子,募集MDSCs,介导肿瘤细胞免疫逃逸,参与胃MALT淋巴瘤发生发展。研究目的本项目拟以胃MALT淋巴瘤区域免疫微环境为切入点,研究γδT17、MDSCs及相关细胞因子在胃MALT淋巴瘤免疫失衡中的关键作用,探索胃MALT淋巴瘤从炎症向肿瘤转化过程中的免疫调节机制。研究方法1.利用H.felis给BALB/c小鼠灌胃,构建小鼠胃MALT淋巴瘤模型,利用快速尿素酶实验和PCR方法检测细菌定植情况,利用H&E染色和免疫组化鉴定小鼠胃粘膜病理特征,动态监测小鼠胃组织成瘤情况。2.H.felis感染后不同时间点（8、11、14、19月）分离小鼠的外周血、脾脏及胃组织,流式细胞术检测MDSCs在胃MALT淋巴瘤小鼠模型和对照鼠中的比例。制备小鼠胃组织的石蜡切片,利用免疫荧光和免疫组化检测胃局部MDSCs（Gr-1+CD 11 b+）的数量及其产生Arg-1和iNOS的水平。3.在胃MALT淋巴瘤小鼠模型发病过程中,利用ELISA和RT-qPCR检测胃组织IL-17蛋白水平和Il17a基因表达的变化,通过流式细胞术分析产生IL-17的三种主要细胞γδT17（TCRγδ+IL-17+）、Th17（CD4+IL-17+）和Tc17（CD8+IL-17+）的比例变化,比较γδT17细胞水平在胃MALT淋巴瘤小鼠模型和对照鼠之间的差异,以及随H.felis感染时间延长的变化趋势。4.比较胃MALT淋巴瘤小鼠模型和对照鼠胃局部细胞因子和趋化因子的差异:RT-qPCR检测Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）、细胞因子及趋化因子的表达,ELISA检测IL-1β、IL-23等细胞因子的表达和水平,Western Blot检测NLRP3炎症小体是否在H.felis感染鼠胃组织活化,分析差异表达的细胞因子或趋化因子在胃MALT淋巴瘤小鼠发病中的作用。5.收集胃MALT淋巴瘤初诊患者和健康对照者的外周血标本,并制备胃MALT淋巴瘤组织和正常胃组织的石蜡组织切片。流式细胞术检测外周血中MDSCs（CD45+Lin-CD33+HLA-DR-CD11b+）、Tregs（CD4+CD25+Foxp3+）、γδT17（TCRγδ+IL-17+）、Th17（CD4+IL-17+）和Tc17（CD8+IL-17+）的比例,比较胃MALT淋巴瘤患者和健康志愿者之间的差异。免疫荧光检测MD S C s（CD33+CD11b+）和γδT17（TCRγδ+IL-17+）在胃MALT淋巴瘤肿瘤组织中的浸润,免疫组化检测Arg-1、iNOS、IL-1β和IL-23的表达。6.统计分析:本研究数据以平均数±标准差或中位数±四分位数间距表示,用Student t检验或Mann-Whitney检验评估,使用 SPSS 21 和GraphPad Prism 7对数据进行分析。P值小于0.05差异具有统计学意义。结果1.胃MALT淋巴瘤小鼠模型鉴定:H&E染色结果显示,从灌胃后8个月开始,H.felis感染鼠胃黏膜出现以淋巴细胞聚集为主的淋巴滤泡,且随感染时间延长,H.felis感染鼠胃黏膜的病理损害逐渐加剧;感染后14个月,淋巴细胞明显破坏粘膜肌层,甚至粘膜全层,形成淋巴上皮损害（LEL）,这是胃MALT淋巴瘤的典型特征。免疫组化证实,H.felis感染鼠胃黏膜聚集的淋巴组织主要由CD20+的B淋巴细胞组成。以上结果证实,长期的H.felis感染会导致BALB/c小鼠胃黏膜病理损害,先后出现炎症、淋巴组织增生、淋巴滤泡形成和LEL,此病程演变与人的胃MALT淋巴瘤的形成过程高度一致。2.胃MALT淋巴瘤小鼠胃粘膜区域免疫微环境中MDSCs浸润增多。流式结果显示,H.felis感染早期胃部病变较轻时,感染鼠外周血中MDSCs的比例较对照鼠无明显变化;H.felis感染中后期,胃MALT淋巴瘤小鼠模型的外周血中MDSCs的比例较对照鼠明显升高。免疫荧光和免疫组化证实,与对照鼠相比,Gr-1+CD11b+的MDSCs在胃MALT淋巴瘤小鼠模型的胃组织浸润显着增多,而且胃组织局部的Arg-1分泌明显增多。3.胃MALT淋巴瘤小鼠胃粘膜区域免疫微环境中γδT17大量聚集。RT-qRCR和ELISA结果显示,H.felis感染鼠胃组织IL-17在mRNA和蛋白水平均显着高于对照鼠。同时,免疫组化也证实了 IL-17在胃MALT淋巴瘤小鼠模型淋巴滤泡形成部位的高表达。流式数据显示:与对照鼠相比,H.felis感染后8个月小鼠脾脏γδT细胞的比例明显升高,而CD4+T和CD8+T细胞比例无明显差异;而且,胃MALT淋巴瘤小鼠的脾脏中γδT17在产生IL-17的T淋巴细胞中的比例显着升高,而Th17和Tc17比例在两组小鼠之间无明显变化,提示γδT17是胃MALT淋巴瘤发展过程中调节免疫稳态的主要细胞群体。进一步研究发现,γδT17的比例随着H.felis感染时间的延长逐渐升高,提示的T17与疾病进展的相关性。4.胃MALT淋巴瘤小鼠胃粘膜病变部位参与γδT17极化和募集的细胞因子和趋化因子表达增加。RT-qPCR结果显示,与对照鼠相比,Tlr2、Tlr7和Tlr9基因在H.felis感染后的小鼠胃组织中表达明显升高。Western Blot结果显示,NLRP3炎症小体的活化产物cleaved caspase-1的蛋白水平在H.felis感染后的小鼠胃组织明显增加。ELISA评估小鼠胃组织匀浆中细胞因子的水平,发现与对照鼠相比,IL-1β和IL-23在胃MALT淋巴瘤小鼠模型的胃组织中显着升高。同时RT-qPCR检测发现,Ccr6和Ccl20在胃MALT淋巴瘤小鼠模型胃组织的表达显着高于对照鼠。5.胃MALT淋巴瘤临床标本检测结果:流式检测发现,与健康志愿者相比,胃MALT淋巴瘤患者外周血中MDSCs和Tregs的比例显着升高。免疫荧光和免疫组化证明,胃MALT淋巴瘤患者肿瘤组织中MDSCs和γδT17细胞水平较正常胃组织显着升高,且Arg-1和iNOS在肿瘤微环境中的表达显着上调,同时细胞因子IL-1β和IL-23的表达明显上调。结论1.持续性的H.felis感染可导致小鼠胃组织从胃炎进展到胃MALT淋巴瘤,病理发病过程与人胃MALT淋巴瘤的发生发展高度相似。2.MDSCs在H.felis感染小鼠胃部病变组织和胃MALT淋巴瘤患者肿瘤组织中大量浸润,参与炎症向淋巴瘤的转化。3.胃MALT淋巴瘤小鼠模型胃部病变和胃MALT淋巴瘤患者肿瘤组织中,IL-17分泌增多,γδT17大量聚集,IL-1β、IL-23的激活和CCL20-CCR6的趋化作用可能参与γδT17在病变部位的浸润。γδT17随感染时间延长逐渐增多,可能通过募集MDSCs参与胃MALT淋巴瘤的进展。总之,胃局部免疫稳态失衡是胃MALT淋巴瘤发生发展的重要因素。
张一敏[6]（2021）在《原发性胃淋巴瘤临床特征及其预后分析》文中研究指明目的:回顾性分析原发性胃淋巴瘤临床特征及预后因素。方法:收集2010.7-2020.7期间于河北医科大学第四医院医院血液内科诊治的原发性胃淋巴瘤患者,回顾性分析其临床特点及预后因素。结果:1.207例原发性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma,PGL）病理类型为:弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell cell lymphoma,DLBCL）149例（71.98%）,黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤45例（21.74%）,外周T细胞淋巴瘤5例（2.42%）,NK/T细胞淋巴瘤3例（1.45%）,滤泡向弥漫性大B细胞淋巴瘤转化淋巴瘤2例（0.97%）,Burkitt淋巴瘤1例（0.48%）,套细胞淋巴瘤1例（0.48%）,浆母细胞淋巴瘤1例（0.48%）。最常见的病理类型为DLBCL和MALT淋巴瘤。2.治疗及随访资料完整的143例PGL患者的病理类型为DLBCL 111例,MALT淋巴瘤32例。其中胃DLBCL患者中单纯DLBCL105例,伴MALT成分DLBCL6例。PGL中位年龄54岁（17-84岁）,病变部位好发于胃窦及胃体。常见临床表现为腹痛腹胀、反酸及恶心呕吐;143例PGL患者5年生存（overall survival,OS）率为84.0%,5年无进展生存（progression free survival,PFS）率77.4%。胃DLBCL与胃MALT患者OS与PFS无明显统计学差异。3.111例胃DLBCL患者5年OS和PFS分别为80.7%和76.3%（中位随访时间46个月）。高龄（>60岁）、晚期、白蛋白降低与较差OS和PFS相关;国际预后指数评分≥2、β2-微球蛋白升高与较差OS相关;LDH升高或non-GCB亚型的胃DLBCL患者OS有较差的趋势,可能导致不良预后。多因素分析中年龄和分期为独立预后因素。4.32例胃MALT患者5年OS和PFS分别为96.9%和79.8%（中位随访时间34.5个月）。晚期、β2-微球蛋白升高、白蛋白降低与较差OS、PFS明显相关。5.手术与胃DLBCL患者OS及PFS无明显相关（P=0.542;P=0.968）;利妥昔单抗与胃DLBCL患者OS及PFS无明显相关（P=0.385;P=0.537）。结论:1.PGL最常见病理类型为DLBCL,其次为MALT。2.PGL常见于中老年患者,好发于胃窦及胃体,常表现为腹痛腹胀、反酸及恶心呕吐3.单因素分析中年龄、分期、国际预后指数评分、β2-微球蛋白、白蛋白与胃DLBCL预后相关。LDH升高或non-GCB亚型的胃DLBCL患者OS有较差的趋势。多因素分析中年龄、分期为独立预后因素。4.单因素分析中分期、β2-微球蛋白、白蛋白与胃MALT淋巴瘤预后相关。5.未发现添加手术治疗或利妥昔单抗对胃DLBCL患者的预后有影响。
解雅淋[7]（2020）在《改良后HP根除治疗对HP阴性胃粘膜相关淋巴组织性淋巴瘤疗效的Meta分析》文中进行了进一步梳理背景幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）自1993年以来就被证实跟胃粘膜相关淋巴组织性（Mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤的发病机制相关。根据临床情况来看,低级别HP阳性的胃MALT淋巴瘤已广泛接受HP根除治疗。但是,一些研究及指南表明改良后HP根除治疗方案对HP阴性的胃MALT淋巴瘤也有效。本项研究的目的是对HP阴性的胃MALT淋巴瘤实施改良后HP根除治疗后的临床疗效进行荟萃分析,为临床治疗方案提供参考。方法在PubMed、Medline和Ebsco上检索改良后HP根除治疗对HP阴性的胃MALT淋巴瘤治疗疗效的相关研究,通过逐一筛选后,提取了纳入文献的相关数据。数据分析均使用R 3.5.3进行,反应率以小数表示,使用I2检验进行异质性分析,通过敏感性分析及亚组研究分析异质性来源。结果共纳入14项研究,包括148例HP阴性胃MALT淋巴瘤患者,其对改良后HP根除治疗的反应率为0.38（95%CI:0.20—0.47）,异质性分析提示本研究具有中度异质性（I2=57%,P<0.01）,敏感性分析结果显示Tomonori Sumida的研究对异质性有明显影响。本研究进一步以研究对象地域为因素进行了亚组分析,亚组（韩国,日本,中国和西方国家）的反应率分别为0.63（95%CI:0.50—0.76）,0.16（95%CI:0.05—0.30）,0.38（95%CI:0.20—0.55）)和0.57（95%CI:0.08—1.00）。本研究显示改良后HP根除治疗方案对HP阴性的胃MALT淋巴瘤患者有效,尤其是在韩国和西方国家。结论因此,改良后HP根除治疗可被视为低级别HP阴性胃MALT淋巴瘤患者的治疗方案。但是,本研究仍有一些局限性,其异质性较高,需要进一步的系统评价和研究。
王磊,邹清华,张慧芳,张建中,肖迪[8]（2020）在《胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤幽门螺杆菌分离株与胃炎分离株的转录组比较》文中研究表明目的本研究对胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）幽门螺杆菌分离株与胃炎分离株的转录组进行比较,以阐述胃MALT淋巴瘤幽门螺杆菌分离株的转录组特征。方法对2株分离自胃MALT淋巴瘤的菌株与胃炎菌株26695的转录组进行比较。结果胃MALT淋巴瘤幽门螺杆菌分离株之间转录组非常相似,而与胃炎菌株26695之间差异较大。对差异表达基因进行GO功能富集分析,结果显示富集基因数前5位的为催化活性、代谢进程、细胞进程、结合、单组织进程。Pathway显着性富集分析表明差异基因的功能主要参与氨基酸和核苷酸糖代谢、卟啉和叶绿素代谢以及乙醛和二羧酸代谢。结论胃MALT淋巴瘤幽门螺杆菌相关菌株可能通过代谢调控菌体生长和侵染宿主,从而在胃MALT淋巴瘤形成过程中发挥着重要作用。
翁倩萍[9]（2020）在《超声内镜对原发性胃淋巴瘤运用价值的临床研究》文中研究指明目的:通过分析超声内镜对原发性胃淋巴瘤从分期到随访等方面的作用,以探讨超声内镜技术在原发性胃淋巴瘤疾病管理中的价值优势。方法:回顾性分析92例由胃镜活检及全身系统性检查确诊PGL（primary gastric lymphoma,原发性胃淋巴瘤）病例。有45例患者接受EUS（endoscopic ultrasonography,超声内镜）检查,重点分析EUS对PGL分期、评估预后及随访等作用。结果:PGL胃镜观察下可见四种肉眼形态:溃疡型57例（62.0%）、隆起型21例（22.8%）、浅表型11例（12.0%）和弥漫浸润型3例（3.2%）。胃弥漫性大B细胞淋巴瘤以溃疡和隆起型多见,胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤则以溃疡和浅表病变为主。45例PGL经EUS探查显示,病灶侵犯黏膜层有7例（15.6%）,侵犯黏膜下层有12例（26.7%）,达固有肌层有11例（24.4%）,达浆膜层有8例（17.8%）,突破浆膜层有7例（15.6%）,并有13例（28.9%）伴胃周淋巴结受累。根据TNM分期,共28例属于早期（T1-3N0-1M0）PGL,其中有50%（14/28）早期患者初始接受单纯幽门螺杆菌根治治疗,最终10例T1N0分期取得组织学缓解,余4例治疗无效者均为肿瘤浸润深度超过胃黏膜下层者（>T1sm）。随访过程中20例早期患者接受3次及以上同时期的胃镜活检及EUS复查,共获取82组匹配组织学与EUS评估结果,两种检查结果一致性为67.1%。其中有9例患者EUS恢复正常表现的时间晚于组织学缓解（11.89个月vs 4.89个月,P=0.001）。另有5例患者在随访过程中持续存在EUS下异常声像改变,其中3例在组织学缓解后一直保持无疾病生存状态,其余2例则最终出现复发。结论:目前,胃镜活检是PGL诊断关键,同时EUS在PGL疾病分期和预后分析方面的优势也使其具有特殊辅助作用。增强对超声内镜技术价值的认识有助于有效管理PGL。
周吉海[10]（2019）在《光学增强内镜（OE）联合放大内镜在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤诊断中的价值》文中研究表明背景与目的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤或者结外边缘区B细胞淋巴瘤是原发于胃肠道的常见的淋巴瘤之一,其中好发于胃部的又称为胃MALT淋巴瘤。胃MALT淋巴瘤属于低度恶性肿瘤,有向高度恶性淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）转化的潜在风险。研究表明,胃MALT淋巴瘤的发病与幽门螺杆菌的感染存在很大的相关性,大约90%的胃MALT淋巴瘤病人经检测存在幽门螺杆菌感染,且单独经过抗幽门螺杆菌根除治疗,部分病人病情得到完全缓解,部分HP阴性或者对根除幽门螺杆菌治疗无效的病人,经过单独放疗或者化疗也会取得良好的临床效果。所以,早期诊断、早期治疗是治疗胃MALT淋巴瘤的首要难题。但是,胃MALT淋巴瘤早期诊断困难,普通白光内镜下胃MALT淋巴瘤表现不典型,难以与慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、弥漫大B细胞淋巴瘤、胃癌等鉴别。近年来随着内镜技术的不断进步,越来越多的先进的内镜技术逐渐被应用于疾病的诊断当中,如超声内镜、共聚焦激光显微内镜（CLE）、窄带成像（NBI）技术等可以更加清晰地分辨胃黏膜微细结构,直观的显示病变的浸润深度和范围,可提高内镜检查及活检的准确性,从而提高胃MALT淋巴瘤的检出率,对胃MALT淋巴瘤的诊断有较高的应用价值。光学增强内镜（optical Enhancement,OE）由于采用了新型的滤光片技术,较NBI拥有更亮的视野。前期的研究已表明,OE联合放大内镜在肠上皮化生、结肠息肉等疾病的诊断中有着良好的应用价值。但是目前仍没有关于OE联合放大内镜在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤诊断价值的研究。本研究通过探讨OE及OE联合放大内镜下胃MALT淋巴瘤的形态学特征,评价OE内镜系统诊断胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值,同时评价相同水平的内镜医师条件下,白光内镜和OE联合放大内镜对胃MALT淋巴瘤的诊断正确率对比,进而评估OE联合放大内镜在胃MALT淋巴瘤诊断中的临床应用价值。研究方法本课题是一个前瞻性的研究,选取2017年1月至2019年6月,在山东大学齐鲁医院行胃镜检查,经初级内镜医师应用普通白光内镜筛选（所有医师均经培训掌握了胃MALT淋巴瘤的白光内镜表现）,考虑较为符合胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的患者。由于胃MALT淋巴瘤属于少见病,前期日本等国学者相似的研究仅纳入10余例病人,历时2年,结果本研究共纳入怀疑胃MALT淋巴瘤的患者38人,其中男16例,女22例。胃镜检查按照普通白光内镜、OE内镜、OE联合放大内镜的观察摄像顺序,依次观察并拍照,留取图像信息。胃镜检查完毕后,将拍摄的图片分为2组,白光内镜组和OE联合放大内镜组,由2位具有丰富胃MALT淋巴瘤诊断经验的高年资内镜医师,分别对两组图片进行阅片,鉴别是否为胃MALT淋巴瘤,给出“是”或者“否”的诊断,然后待病理结果回示后比较两组诊断结果的准确率。数据资料进行卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。胃MALT淋巴瘤在OE联合放大内镜下有三种特征性表现:隐窝上皮结构消失、隐窝上皮气球样肿胀、异常血管形成（TLA）。分别计算三种特征性表现诊断胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度。然后进行组合,分别计算全阳性组和双阳性组（3组）诊断胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。研究结果白光内镜和OE联合放大内镜对胃MALT淋巴瘤的诊断正确率对比分析,结果白光内镜组高年资内镜医师判断正确21例,判断错误17例,正确率55.2%;OE联合放大内镜组判断正确30例,判断错误8例,正确率78.9%;经统计学分析,OE联合放大内镜组对胃MALT淋巴瘤的诊断正确率优于白光内镜组,x2=4.828,P<0.05,差异具有统计学意义。证明了相较于白光内镜,光学增强内镜联合放大内镜在胃MALT淋巴瘤的诊断方面具有非常显着的优势,指导临床内镜医师对于白光内镜下怀疑胃MALT淋巴瘤的患者,有目的的应用OE联合放大内镜进一步确诊及指导病理活检,从而减少漏诊及误诊。OE联合放大内镜下三种内镜下表现（隐窝上皮结构消失、隐窝上皮气球样肿胀、树枝样血管形成TLA）对胃MALT淋巴瘤的诊断效能,结果TLA对胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为75%、70%、87.50%、50.00%、76.32%;隐窝上皮结构消失对胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为67.86%、50%、79.17%、35.71%、63.16%;隐窝上皮气球样肿胀对胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为67.86%、50.00%、76.19%、29.41%、55.26%;同时满足三种内镜下特征对胃MALT淋巴瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为17.86%、50.00%、100%、100%。通过对比后可以发现,TLA 阳性对胃MALT淋巴瘤预测的准确度最高,其次为隐窝上皮结构消失,隐窝上皮气球样肿胀对胃MALT淋巴瘤的准确度最差,同时满足三种内镜下特征几乎可以100%确诊胃MALT淋巴瘤的诊断,同样,同时三种内镜下特征阴性几乎可以100%排除胃MALT淋巴瘤。最后,双阳性组,（A组）树枝样血管形成（TLA）+、隐窝上皮结构消失+、隐窝上皮气球样肿胀-,（B组）树枝样血管形成（TLA）+、隐窝上皮气球样肿胀+、隐窝上皮结构消失-,（C组）隐窝上皮结构消失+、隐窝上皮气球样肿胀+、树枝样血管形成（TLA）-;其中A组的阳性预测值为100%,B组的阳性预测值为85.71%,C组的阳性预测值为50%,表明TLA和隐窝上皮结构消失对胃MALT淋巴瘤的预测效能优于隐窝上皮气球样肿胀。结论在对胃MALT淋巴瘤的诊断正确率方面,同样的内镜医师条件下,OE联合放大内镜明显优于白光内镜;隐窝上皮结构消失、隐窝上皮气球样肿胀、树枝样血管形成（TLA）是内镜下胃MALT淋巴瘤独特的特征,其中TLA对胃MALT淋巴瘤的准确度最高,其次为隐窝上皮结构消失和隐窝上皮气球样肿胀;内镜下符合隐窝上皮结构消失、隐窝上皮气球样肿胀、树枝样血管形成（TLA）三种特征的病变可以较为准确的预测胃MALT淋巴瘤。
二、幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤（论文提纲范文）
（3）健脾化湿法治疗耐药幽门螺杆菌感染的临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 幽门螺杆菌感染研究概况 |
| 1 幽门螺杆菌的发现与命名 |
| 2 幽门螺杆菌的生物学特性 |
| 3 幽门螺杆菌的传播途径 |
| 4 幽门螺杆菌感染的流行病学 |
| 5 幽门螺杆菌感染的致病机制 |
| 6 幽门螺杆菌感染相关性疾病 |
| 7 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 耐药幽门螺杆菌感染研究概况 |
| 1 耐药幽门螺杆菌感染的定义 |
| 2 幽门螺杆菌感染的耐药现状 |
| 3 幽门螺杆菌耐药的影响因素 |
| 4 耐药幽门螺杆菌感染的治疗原则 |
| 5 耐药幽门螺杆菌感染的西医治疗现状 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 中医药治疗耐药幽门螺杆菌感染的研究概况 |
| 1 中医学对幽门螺杆菌的认识 |
| 2 幽门螺杆菌感染的中医证型 |
| 3 幽门螺杆菌感染的中医体质 |
| 4 中医证型和中医体质的相关性 |
| 5 耐药幽门螺杆菌感染的中医治疗现状 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 研究资料 |
| 1 研究对象 |
| 2 诊断标准 |
| 3 纳入与排除标准 |
| 4 脱落标准 |
| 5 治疗方案 |
| 6 观察方法与观察指标 |
| 7 疗效评价标准 |
| 8 统计方法 |
| 研究结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 耐药H.pylori感染中医证型及体质分布情况 |
| 3 耐药H.pylori感染根除疗效及相关因素分析 |
| 4 症状改善情况 |
| 5 不良反应发生情况 |
| 讨论 |
| 1 选方依据与组方分析 |
| 2 耐药H.pylori感染中医证型及体质分布特点 |
| 3 耐药H.pylori感染根除疗效分析 |
| 4 健脾化湿法根除耐药H.pylori的相关因素 |
| 5 临床症状改善情况 |
| 6 不良反应发生情况 |
| 7 结论 |
| 8 创新性 |
| 9 不足和展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 |
| 附录2 中医症状量化评分 |
| 附录3 辨证分型 |
| 附录4 中医体质分类与判定表 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（4）163例原发结外弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后分析（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 病例资料 |
| 1.2 各种临床标准 |
| 1.3 治疗方案 |
| 1.4 疗效评价 |
| 1.5 随访 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 基本临床特征 |
| 2.2 原发结外部位分布 |
| 2.3 实验室指标 |
| 2.4 病理免疫组化 |
| 2.5 荧光原位杂交技术(FISH)检测基因重排 |
| 2.6 治疗方案及疗效 |
| 2.7 预后因素统计分析 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 原发性胃淋巴瘤治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）NLRP3炎症小体及γδT17/MDSCs在淋巴瘤免疫稳态失衡中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 NLRP3炎症小体介导的免疫抑制在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的作用和机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 第二部分 γδT17和MDSCs在胃MALT淋巴瘤微环境免疫稳态失衡中的作用及机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 第三部分 文献综述 炎症、肿瘤和免疫: 微环境中的密切交流 |
| 一、肿瘤中炎症的类型 |
| 二、炎症与肿瘤的发生发展 |
| 三、炎症反应的关键信号通路与肿瘤 |
| 四、炎症和肿瘤免疫 |
| 五、靶向炎症反应和肿瘤治疗 |
| 六、总结和展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文论着 |
（6）原发性胃淋巴瘤临床特征及其预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 原发性胃淋巴瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）改良后HP根除治疗对HP阴性胃粘膜相关淋巴组织性淋巴瘤疗效的Meta分析（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述:HP根除治疗对HP阴性胃粘膜相关淋巴组织性淋巴瘤疗效的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
（9）超声内镜对原发性胃淋巴瘤运用价值的临床研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词释义表 |
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 原发性胃恶性淋巴瘤疾病特征及进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章 |
| 致谢 |
（10）光学增强内镜（OE）联合放大内镜在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤诊断中的价值（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 研究方法及结果 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 试验设备 |
| 3. 胃镜检查过程 |
| 4. 活检标本的处理 |
| 5. 统计学方法 |
| 6. 研究结果 |
| 统计分析及结论 |
| 1. 白光内镜和OE联合放大内镜对胃MALT淋巴瘤的诊断正确率对比分析 |
| 2. 三种特殊OE联合放大内镜下特征对胃MALT淋巴瘤的诊断 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 展望 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
四、幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤（论文参考文献）
- [1]早期未分化型胃癌与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的内镜下特征差异[J]. 吴晓婉,庄谦,王晶,陈达凡,董志霞,钱月琴,陆伦根,宛新建,周慧. 中华消化内镜杂志, 2021(11)
- [2]TLR9在幽门螺杆菌相关性疾病中作用机制的研究进展[J]. 周蔓,朱泳霖,张学彦. 国际免疫学杂志, 2021(05)
- [3]健脾化湿法治疗耐药幽门螺杆菌感染的临床观察[D]. 刘慧敏. 北京中医药大学, 2021(08)
- [4]163例原发结外弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后分析[D]. 崔国娴. 福建医科大学, 2021(02)
- [5]NLRP3炎症小体及γδT17/MDSCs在淋巴瘤免疫稳态失衡中的作用及机制研究[D]. 赵亚楠. 山东大学, 2021(11)
- [6]原发性胃淋巴瘤临床特征及其预后分析[D]. 张一敏. 河北医科大学, 2021(02)
- [7]改良后HP根除治疗对HP阴性胃粘膜相关淋巴组织性淋巴瘤疗效的Meta分析[D]. 解雅淋. 重庆医科大学, 2020(12)
- [8]胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤幽门螺杆菌分离株与胃炎分离株的转录组比较[J]. 王磊,邹清华,张慧芳,张建中,肖迪. 疾病监测, 2020(04)
- [9]超声内镜对原发性胃淋巴瘤运用价值的临床研究[D]. 翁倩萍. 南京医科大学, 2020(07)
- [10]光学增强内镜（OE）联合放大内镜在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤诊断中的价值[D]. 周吉海. 山东大学, 2019(02)
标签：淋巴瘤论文; 弥漫大b细胞淋巴瘤论文; 肿瘤免疫论文; 幽门螺杆菌感染论文; 滤泡性淋巴瘤论文;