一、质谱在新药研究中应用的回顾（论文文献综述）
卢国柱[1]（2021）在《蜡样芽孢杆菌中有效抗菌物质的分离、纯化及初步鉴定》文中进行了进一步梳理自抗生素药物被第一次用于防治细菌引起的疾病起,细菌与抗生素药物之间的对抗就从未停止过。如今我们正面临着无药可用的“后抗生素时代”。因此,发掘新的抗生素类药物成为相关科研工作者们义不容辞的责任。近几年,选用自然界中特定微生物的次级代谢产物来拮抗致病菌已成为众多科研学者的关注点。本文针对食源性致病菌的防治,筛选到两株可以产生有效抗菌物质的蜡样芽孢杆菌,优化了两株菌在抗菌物质的产生及提取两方面的部分相关条件,并对其所产的抗菌物质做了进一步的纯化、稳定性探究和初步鉴定。同时,用数据分析软件MZmine对蜡样芽孢杆菌、致病菌以及两者共同培养菌组三组数据进行了代谢产物的组间差异分析,以期能够通过组间差异寻找到蜡样芽孢杆菌中的有效抗菌物质。本文首次尝试通过数据处理软件分析组间的代谢差异来寻找蜡样芽孢杆菌中的有效抗菌物质,并与实际提取的小分子抗菌物质与之对比,得到蜡样芽孢杆菌所产抗菌物质的准确结果。本文主要分为三个模块,主要的研究结果如下:（1）本文以烟台域内的土壤、海沙、海水及海洋生物作为菌种来源,土壤和海沙采用“五点取样法”取样,海水和海洋生物采用随机抽样法,将分离到的细菌多次纯化直至纯种为止,记录菌种来源并为其编号,保存在-80℃低温冰箱内。最终建立了一个包含355株细菌样本的细菌样本库。并以双层琼脂平板法为实验方法,从355株细菌样本中筛选对致病菌具有抑制作用的细菌,过程中进行两次筛选,初次筛选以两种典型食源性致病菌大肠杆菌ATCC25922和金黄色葡萄球菌ATCC29213作为指示菌,二次筛选以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的耐药型菌株为指示菌,分别是E.coli B2（bla NDM-5+mcr-1）和MRSA T144,以抑菌圈的有无筛选活性菌株。筛菌结果如下:所有细菌样本中共筛选到31株对ATCC25922和ATCC29213标准菌株都具有抑菌活性的菌株。同时从31株活性菌株中也筛选到5株对E.coli B2（bla NDM-5+mcr-1）和MRSA T144具有抑菌活性的菌株。选取了两株抑菌活性较强且较稳定的菌株进行抗菌物质的提取和鉴定,经16S r DNA测定两株活性菌与蜡样芽孢杆菌的亲缘关系最近,两株活性菌均属于蜡样芽孢杆菌,分别命名为Bacillus cereus C2-4和Bacillus cereus 21-1-1-2。（2）对两株活性菌中的抗菌物质进行了提取、纯化和初步鉴定。首先以菌液的OD600值为依据,测定了活性菌C2-4和活性菌21-1-1-2的生长曲线。然后分别对活性菌的发酵液和菌体进行抗菌物质提取和抑菌实验,确定了抗菌物质的提取来源是发酵液中;同时为了获取更多有效的物质,分别对活性菌的培养时间、培养方式（是否加入诱导因子）、提取方法等条件进行了优化。优化结果如下:为保证抗菌物质得到有效提取,活性菌的最佳培养时间为20 h,且其抗菌物质的产生与是否加入诱导因子无关。提取方法上,对抗菌物质最有效的提取方法是氯仿萃取法。试验证明采用凝胶过滤层析和制备液相色谱提纯相结合的方法可以使抗菌物质的纯度大大提升。最后经质谱分析后初步鉴定,活性菌C2-4和活性菌21-1-1-2的抗菌物质推测是同一种,都是Lajollamide A。该种物质是一种含有三个Leu的环状五肽化合物。（3）基于高分辨质谱数据,建立了一种快速确定活性菌特异性代谢产物信息的方法,以本实验的活性菌进行方法验证,借助MZmine分析软件对活性菌的代谢产物差异进行分析,得到了活性菌的特异性代谢产物的信息。结果为:寻找到活性菌C2-4的特异性代谢产物9种,但是只有质荷比为566.42621的代谢产物在数据库中检索到了结果,为Lajollamide A;寻找到活性菌21-1-1-2的特异性代谢产物14种,同样只有质荷比为566.42621的代谢产物在数据库中检索到了结果,为Lajollamide A。此结果与第3章从活性菌中提取到的抗菌物质一致,证明了通过数据处理、差异分析确定活性菌抗菌物质的可行性。
侯召苓[2]（2021）在《PPARγ亲和色谱的构建及千金黄连方靶向活性成分筛选》文中研究说明本论文聚焦中药活性成分经典色谱筛选方法效率较低的问题,依据过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）结构中所具有的DNA结合结构域及其生理机制,开展PPARγ亲和色谱方法的构建及其应用研究,解析千金黄连方中靶向PPARγ的活性成分及其与该受体的相互作用,有望为其他中药活性成分的高效筛选提供方法学借鉴。全文共分4章,主要内容如下:1.PPARγ固定化方法的构建和表征。大肠杆菌作为载体表达PPARγ;合成特异性的DNA序列单链及其5’端修饰氨基的碱基互补单链;通过PPARγ与DNA单链的生物结合以及DNA碱基互补结合双重作用力,将PPARγ固载至氨丙基硅胶表面。X射线能谱仪和扫描电镜表征固定相表面元素组成和形态学,工具药罗格列酮、吡格列酮和非诺贝特表征固定化受体的保留活性和稳定性。结果表明,固定化PPARγ能够特异性识别和分离配体,稳定性良好。2.基于PPARγ色谱的药物和受体相互作用研究。以罗格列酮、吡格列酮和非诺贝特为工具药,采用直接进样法分析药物与PPARγ的相互作用。结果表明,三种工具药与PPARγ有一类结合位点,亲和力大小顺序为罗格列酮>吡格列酮>非诺贝特。上述结果提示PPARγ色谱模型可为药物与受体相互作用研究提供方法学参考。3.千金黄连方靶向PPARγ的活性成分筛选及药靶关系验证。运用PPARγ色谱模型筛选千金黄连方的靶向活性成分,表征活性成分的结合参数,分子对接技术分析活性成分与受体的相互作用,并利用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术检测活性成分与PPARγ的结合活性。结果显示,小檗碱和巴马汀为千金黄连方靶向作用于PPARγ的活性成分,TR-FRET技术分析证实二者均为PPARγ的配体,为千金黄连方其他活性成分的筛选提供方法学借鉴。
代林芝[3]（2021）在《HBW-3-10在大鼠体内药动学、脑组织分布及有关物质方法学研究》文中进行了进一步梳理研究背景与目的:布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）是B细胞受体通路重要信号分子,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。BTK抑制剂是临床研究治疗B细胞肿瘤及B细胞免疫疾病的重要药物。适用于治疗慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、成人套细胞淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症等B细胞恶性肿瘤。目前已上市的5款BTK抑制剂,均为不可逆抑制剂,B细胞恶性肿瘤患者使用3～5年后可能产生耐药,从而不再能够起到治疗作用。对于克服不可逆BTK抑制剂耐药性和毒性的新治疗方法,临床上还存在大量未满足的需求。HBW-3-10是本实验室研发合成的二代可逆BTK抑制剂,对一代不可逆BTK抑制剂产生耐药的BTK C481S突变的激酶有良好活性而无明显的脱靶毒性,是治疗B细胞恶性肿瘤的候选化合物。为进一步探索HBW-3-10的成药性,本课题对HBW-3-10在大鼠体内的药物动力学、脑组织分布及有关物质方法学进行了初步研究。方法:1.建立并验证LC-MS/MS法测定大鼠血浆内HBW-3-10浓度。以蛋白沉淀法处理血浆样品。色谱柱为Agilent Zorbax Eclipse C18（2.1mm×50mm,1.8μm）,流动相为2mM甲酸铵-乙腈,流速0.3 ml/min,梯度洗脱,柱温30℃。利用MRM模式进行定量分析,定量离子分别是m/z 539.2→377（HBW-3-10）、m/z 465.2→183（HBW-3151,内标）。大鼠经灌胃和静脉注射给药,分别于给药后5min（仅静脉）、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、10 h和24 h取血并测定血药浓度,采用DAS3.0软件计算药动学参数并绘制药-时曲线。2.开发并验证大鼠生物样品（脑组织及脑脊液）中HBW-3-10的LC-MS/MS分析方法。通过灌胃给药,分别于给药后0.25 h、1 h、2 h及4 h收集生物样品并检测HBW-3-10在上述生物样品和血浆中的药物浓度。3.建立HBW-3-10 HPLC有关物质分析方法,以ACE Excel 3 Super C18（4.6mm×150 mm,3μm）色谱柱为固定相,50 mM高氯酸钠-乙腈为流动相,流速1mL/min,柱温40℃,建立一个60 min的梯度洗脱方法。以峰面积归一化法计算杂质含量并对方法进行预验证。结果:1.成功建立并验证了测定大鼠体内HBW-3-10血药浓度的LC-MS/MS分析方法。该方法专属性、残留、线性与定量下限（LLOQ）、准确度与精密度、稀释可靠性、基质效应与提取回收率、稳定性等项目均符合体内定量分析方法验证要求。灌胃给药后,HBW-3-10在大鼠体内（0.5±0.274）h达到最大血药浓度Cmax（4344.207±1979.695）ng/mL,AUC0-t为（17905.914±9798.088）ng/mL·h,消除半衰期t1/2为（2.511±1.272）h。HBW-3-10的口服生物利用度（13.37%±7.303%）,大鼠雌雄口服生物利用度无显着性差异。2.成功建立并验证了大鼠脑组织、脑脊液中HBW-3-10药物浓度的LC-MS/MS分析方法。该方法专属性、残留、线性与LLOQ、准确度与精密度、稀释可靠性、基质效应与提取回收率、稳定性等项目均符合生物样品定量分析方法验证要求。脑组织和脑脊液检测的最大药物浓度分别是（86.339±4.516）ng/g和（51.932±51.932）ng/mL,说明HBW-3-10可通过血脑屏障和血脑脊液屏障在脑组织中分布。3.HBW-3-10略溶于乙腈,溶于甲醇,在冷藏（2～8℃）条件下样品溶液24 h内稳定性良好。空白溶液不干扰主峰、各已知杂质及降解杂质出峰,各已知杂质不干扰主峰检测,杂质之间分离良好,方法专属性良好。以供试品浓度的0.10%为杂质的限度浓度,定量限S/N约27.0,相当于杂质限度浓度的34%;检测限S/N约6.1,相当于杂质限度浓度的8.5%。同时,方法线性与范围、精密度、耐用性等均符合要求。结论:HBW-3-10在大鼠体内吸收迅速,分布较快,入血的药物浓度较大,消除较慢,在较长时间能维持高水平血药浓度,初步了解了HBW-3-10在大鼠体内药动学特征。HBW-3-10灌胃给药后能够通过血脑屏障和血脑脊液屏障,在脑组织中较长时间地保持一定浓度,有利于发挥中枢药效学作用。本研究既丰富了HBW-3-10药物动力学研究内容,也为新药开发和指导临床科学用药提供了依据。HBW-3-10有关物质方法学研究为该原料药的有关物质研究和质量标准制定提供了参考。
刘晓宁[4]（2021）在《新型NFAT信号通路抑制剂及其抗神经胶质母细胞瘤活性研究》文中提出多形性神经胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤,约占神经胶质瘤的50%,占脑部肿瘤的15%。GBM肿瘤的恶性程度高、预后差,导致95%的GBM患者生存期不超过两年。而且由于其高度侵袭性,在不影响大脑正常功能的情况下很难将肿瘤切除干净,导致其术后极易复发,且手术后病人生存质量受到很大的影响。因此,药物治疗在改善病人生存期及提高患者生存质量方面发挥着重要作用。目前,临床上用于GBM肿瘤治疗的一线药物为替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）等烷化剂,但这类药物长期应用极易产生耐药性。另外人们也积极开发作用其他靶点的药物,以及将免疫治疗、靶向治疗应用于GBM肿瘤治疗,尽管有些治疗方案取得了显着的治疗效果,但患者的生存期仍没有实质性的提高。因此,临床上仍迫切需要开发新的治疗药物或方法用于GBM治疗。活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells,NFAT）是一类重要的核转录因子,在多种细胞过程以及胚胎发育、器官再生中发挥着关键作用。值得注意的是,近年来越来越多的研究发现,NFAT在包括GBM肿瘤在内的多种肿瘤组织中表达上调或过活化,且与不良预后密切相关。NFAT调控的MMPs、VEGFR等下游基因,与肿瘤的发生与发展密切相关,因此,NFAT信号通路是一潜在的抗肿瘤药物靶点,可以为GBM治疗提供新的策略。已上市的药物化合物库是人类宝贵的财富,其药理学性质及安全性都得到了很好的评价,因此从老药中寻找新药可以加快药物研发进程。基于此,本课题首先采用老药新用的策略寻找结构新颖的NFAT信号通路抑制剂。同时,采用传统药物化学的方法及现代合理药物设计相结合的方法,对前期发现的先导化合物YZ85进行结构改造,以探索有效的、结构新颖的、具有自主知识产权的抗GBM肿瘤候选药物分子。具体结果如下:1.基于老药新用的药物研发策略筛选出NFAT信号通路抑制剂用于GBM肿瘤治疗。首先从已上市的药物化合物库中,筛选出了93种结构简单且易于衍生的化合物构建筛选化合物库。初筛结果显示,8种化合物有较高的NFAT信号通路抑制活性,其中匹莫范色林酒石酸盐（PIM）的活性最高,IC50值为6.47μM。随后的作用机理研究发现PIM通过抑制CRAC通道中的STIM1的寡聚,而抑制NFAT信号通路的激活。实验结果显示PIM在细胞水平上可引起细胞周期G1/S期的停滞、促进细胞凋亡,从而显着抑制GBM肿瘤细胞U87的增殖、迁移、运动等。在体内,PIM能显着抑制皮下及原位GBM肿瘤的生长。最值得注意的是,PIM的给药方式为灌胃给药,表明其可以穿越血脑屏障,从而保证了未来临床试验中的治疗效果。组学研究进一步揭示,除了NFAT信号通路,PIM对ATR/RB/E2F、MYC及Aurora A/B信号通路也有较强的抑制作用,进而损害细胞周期进程、DNA复制和碱基代谢,有望产生较强的抗肿瘤作用。2.基于先导化合物结构改造的策略探索高活性磺酰胺类NFAT信号通路抑制剂。本部分内容以前期发现的高活性磺酰胺类NFAT信号通路抑制剂YZ85为先导化合物,设计合成了19种YZ85衍生物并进行了初步的抗肿瘤活性评价。结果显示,YZ85衍生物具有良好的抗GBM活性,有望发展成有效的抗肿瘤药物。通过本课题的研究,揭示了NFAT信号通路是非常有潜力的GBM肿瘤治疗靶点。PIM于2016年刚刚获准上市,其抗肿瘤活性研究较少,本研究首次报道了其对GBM肿瘤治疗潜力的新的抗肿瘤机制,即抑制NFAT信号通路、ATR/RB/E2F信号通路等。在接下来的研究中,将考虑PIM与GBM肿瘤的临床一线药物TMZ或者m TORC1抑制剂联合用药,并积极推动PIM的临床试验。YZ85衍生物其抗肿瘤活性还有待进一步提高,因此将对其结构继续衍生化。
徐蒙[5]（2020）在《拉萨大黄成分分析及曲札茋苷的排泄研究》文中提出拉萨大黄为蓼科大黄属多年生高大草本植物,其干燥根具有延缓衰老、提高免疫力、及神经细胞保护等作用。大黄的化学成分一般含有茋类、蒽醌和多糖类化合物,而拉萨大黄有所不同,不包含蒽醌类成分。本文采用HPLC-HRMS技术对拉萨大黄的主要化学成分进行分析和鉴定。正、负两种高分辨质谱检测模式条件下,共鉴定了57种化合物,包括31种鞣质类化合物,13种茋类化合物,2种苯丁酮类化合物和其他的11种化合物,其中47种化合物为在该药材中首次发现,未发现蒽醌类成分。该方法具有分离效率高、选择性好,灵敏度高的检测的优势,可同时实现对拉萨大黄中不同类型化合物的快速鉴别分析,为进一步阐明拉萨大黄药效物质基础及质量标准研究提供科学依据。本文建立了HPLC-HRMS法对不同生物基质（粪便、尿样）中的曲札茋苷进行含量测定。采用外标法并结合最小二乘法进行线性回归,在402000 ng/mL的浓度范围均呈现良好的线性相关性,R2为0.9926,定量下限为40 ng/mL,完整的方法学验证表明该方法具有可接受的准确度、精密度和检测可靠性;基质效应明显,但较稳定。验证结果表明方法具有灵敏度高,选择性强的突出特点。采用HPLC-HRMS法对曲札茋苷在大鼠体内的排泄特征进行研究,对比不同给药方式、不同性别的排泄特征。结果表明,以40.0 mg/kg和4.0 mg/kg的给药剂量对大鼠分别进行单次尾静脉和灌胃给药后,粪样中未检测到曲札茋苷;而尾静脉给药后,雌、雄大鼠尿样中原形药的累计排泄率分别为0.99?0.42%和3.00?1.25%,灌胃给药后,累计排泄率分别为0.06±0.04%和0.15±0.04%。由此说明曲札茋苷原形在大鼠体内主要经尿液排出,而其主要排泄形式应为代谢物;曲札茋苷原形在大鼠尿液中的排泄存在显着的性别差异（p<0.05）。灌胃和静脉给予曲札茋苷后,分别在4-8 h和2-6 h在大鼠尿样中的排泄速率达到最大,10 h后排泄速率明显降低。
管明[6]（2020）在《枯草芽孢杆菌JCL16次生代谢产物的鉴定及功能研究》文中研究说明本实验从淮安市水产养殖基地采集土样,通过实验筛选土分离出76株芽孢杆菌。将分离的芽孢杆菌筛选出一株对鰤鱼诺卡氏菌拮抗效果最好的菌株JCL16。以鰤鱼诺卡氏菌为指示菌,检测菌株JCL16发酵液抑菌直径为17.1±0.3 mm,过滤完全除去菌体细胞的样品抑菌直径为15.8±0.4 mm,说明其抑菌活性与菌体细胞和次生代谢产物有关。通过高效液相色谱质谱联用分析,检测出JCL16菌株中次生代谢产物为表面活性素、溶杆菌素和Subtilosin A,产量分别为表面活性素纯品18 mg/L、溶杆菌素纯品14 mg/L、Subtilosin A纯品10 mg/L。对病原菌的抑菌圈直径分别为10.1±0.3 mm、14.7±0.5 mm、10.4±0.3 mm。通过实验发现不同比例混合的三种次生代谢产物抑菌圈直径均高于单一代谢产物,通过最低抑制浓度验证三种次生代谢产物对拮抗病原菌有协同增效作用。通过将携带转座子Tn YLB-1的穿梭载体p Mar A随机转入JCL16菌株中,构建突变体库。p Mar A质粒平均转化效率为3.17x10-8,平均转座效率为95.1%。以鰤鱼诺卡氏菌为指示菌,对2000株突变株进行筛选,筛选结果为抑菌活性提高的有180株;降低的有650株;抑菌圈直径基本不变的有1170株。在抑菌活性显着变化的40株中,抑菌圈直径提高30%以上的有21株,降低50%以上的有19株。将抑菌圈直径最高的突变株命名为H5,H5表面活性素产量为24 mg/L。
曾嵘[7]（2020）在《氮叶立德参与的[4+1+1]环化反应及机理研究》文中研究表明苯并呋喃并氮杂环类化合物,因其稠环体系上的氮和氧原子可作为氢键受体,是生理活性化合物中常用的调控目标酶活性的结构单元,而被广泛关注。开发此类化合物的高效合成方法具有重要价值。随着精细化学理念的不断更新,新合成方法学的开发不仅局限于发现新反应,更重要的是明晰其内在反应机理。利用量化计算解释和破译反应机理,已成为深入理解复杂新反应的重要手段。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂他克林具有严重的肝毒性,开发新型低毒高效的AChE抑制剂尤为迫切。基于铵盐的氮叶立德近十来年快速发展,已成功实现许多[2+1]、[3+1]、[4+1]环化反应。拓展氮叶立德反应类型,使其不局限于1碳单元参与反应,具有重大的挑战性。在拓展氮叶立德化学和构建活性含氮/含氧稠杂环的过程中,首次发现了氮叶立德参与的新颖的[4+1+1]环化反应。本论文主要包括实验探究和理论计算两方面内容:第一部分:α-溴代羰基化合物与1-氮杂二烯的[4+1+1]环化反应研究。α-溴代羰基化合物与DABCO在碳酸铯作用下原位生成的氮叶立德,与苯并呋喃衍生的1-氮杂二烯会发生意外的[4+1+1]环化反应,而不是常规的[4+1]]环化反应。这个全新的氮叶立德合成方法学能够温和高效制备苯并呋喃[3,2,b]并吡啶稠杂环化合物,具有良好的底物和官能团兼容性,在克级规模反应时也能保持很高的收率,并且产物可经简单转化,变成更复杂的稠杂环骨架。一系列控制实验和ESI-MS中间体监测显示,关键的第二分子溴乙酸乙酯引入可能是通过氮叶立德进攻三元环中间体而来的。应用该方法及其衍生合成,构建了活性稠杂环化合物库。AChE抑酶活性测试显示在50 μmol/L下抑酶率最高可达16%。第二部分:[4+1+1]环化反应理论计算研究。选用 M06-2X 理论方法和 6-311++G（2d,p）/6-31G（d）基组,对[4+1]/[4+1+1]环化反应体系的能量、电荷分布、轨道等信息做了严格计算。结果显示由于N上具有更多的负电荷密度,导致铵盐较硫盐更易形成;氮叶立德比硫叶立德具有更高的HOMO轨道能量,这可能是其具有更好Michael加成活性的原因;因DABCO较弱的离去能力,关环势垒巨大,使得氮叶立德的常规[4+1]关环无法形成。[4+1+1]环化反应中第二分子溴乙酸乙酯引入,可能是通过先形成三元环中间体,而后被氮叶立德进攻开环,但是后续[4+1+1]关环依旧面临较大的反应能垒。另一个更有可能的机理是:Michael加成产物发生分子内1,5-氢迁移原位再生氮叶立德,而后进攻体系中游离的溴乙酸乙酯。接着消除DABCO生成的分子内α,β-不饱和结构,再被N原子进攻关环。计算还显示氧化芳构化难以自发进行,可能是借助了氧气等外部因素完成的。在计算的基础上发展出了氮叶立德参与的可控[4+1+1’]环化反应,能够实现对吡啶环侧链酯基排布的精准调控。本论文主要发现了一个新颖的氮叶立德反应模式,拓展了氮叶立德反应类型同时,也可高效制备具有AChE抑制活性的稠杂环衍生物。相关理论计算解释了其内在机制,为后续氮叶立德化学的发展提供了借鉴。
周晓雯,居文政,朱萱萱,马铮,施文佳,王文俊,阮小庶[8]（2020）在《放射性核素示踪技术在化学创新药人体物质平衡中的应用》文中研究指明在化学创新药的研发过程中,低能量放射性核素（主要为14C）示踪技术可用于开展人体物质平衡研究,以明确用药后一定时间内药物及其代谢物的主要排泄途径（尿液还是粪便）及排泄回收率（需>90%）。该技术在创新药人体吸收、代谢及排泄研究中仍具有其他技术无法比拟的优势,在日本及欧美制药工业界已被广泛应用多年。本文简述放射性核素示踪的基本原理,回顾2018年以来在美国批准的新分子实体新药中应用该技术的情况,阐述放射性核素示踪技术在人体物质平衡研究中的应用及其在我国创新药研发中的前景。
杨金霞[9]（2020）在《新型KCNQ通道开放剂QO-83的药代动力学研究》文中研究指明Kv7/KCNQ是一类延迟整流的电压依赖型的钾离子通道,其中KCNQ2/3通道已成为治疗癫痫和神经性疼痛等与神经元异常兴奋相关疾病的新型药物靶点。化合物QO-83是本课题组从设计合成的大量化合物中,经高通量筛选并进行结构优化得到的新型KCNQ离子通道开放剂,拥有自主知识产权。该化合物与阳性对照药瑞替加滨（RTG）相比,在细胞水平和整体动物模型中均表现出更高的生物活性,且通道亚型选择性更好。作为创新药物临床前研究的重要组成部分,本研究对其在大鼠体内吸收、分布、代谢和排泄进行了系统性研究。第一部分化合物QO-83大鼠血浆动力学研究目的:建立并验证测定大鼠血浆中化合物QO-83含量的液质联用方法,并应用于血浆动力学研究。方法:1.基于HPLC-MS/MS技术,在血浆基质中进行化合物QO-83含量测定的质谱和色谱条件开发,并根据FDA相关指导原则进行全方法学验证。2.按1 mg/kg体重单剂量尾静脉注射给药,按5、10 mg/kg体重单剂量灌胃给药,在不同时间点眼眦取血,测定血药浓度,可获得药动学参数,计算绝对生物利用度。结果:1.方法学验证表明,在血浆基质中化合物QO-83的精密度、准确度、线性、基质效应、提取回收率、稳定性均符合要求。2.按1 mg/kg体重单剂量尾静脉给药和5、10 mg/kg体重单剂量灌胃给药后,药物在动物体内的Cmax分别为1196.3、49.217、147.67 ng/m L,AUC（0-t）分别为1099.9、217.02、680.13 ug/L*h,AUC（0-∞）分别为1115.8、222.24、727.46 ug/L*h,t1/2为2.478 h,绝对生物利用度为5.06±1.58%。结论:本实验所建立的测定大鼠血浆基质中化合物QO-83含量的液质联用方法,快速、准确、灵敏度高,可满足检测要求。化合物QO-83半衰期适中,口服吸收差,生物利用度较低,有待开发新剂型加以改善。第二部分化合物QO-83大鼠体内组织分布研究目的:建立并验证测定大鼠各组织匀浆基质中中化合物QO-83含量的液质联用方法,并应用于化合物QO-83组织分布研究。方法:1.基于HPLC-MS/MS技术,在各组织匀浆基质中进行化合物QO-83含量测定的质谱和色谱条件开发,并根据FDA相关指导原则在肝组织匀浆中进行全方法学验证;在其他组织匀浆中进行关键项部分验证。2.按10 mg/kg体重单剂量灌胃给药后,分别在15 min、1 h、8 h解剖,取心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、脂肪、膀胱组织和血液,并测定化合物QO-83在各组织和血浆中的含量,考察药物在大鼠体内各组织的分布水平。结果:1.以肝组织为例,方法学验证表明化合物QO-83的精密度、准确度、线性、基质效应、提取回收率、稳定性均符合要求,其他各组织的关键验证项符合要求。2.灌胃给药15 min后,各组织脏器中即可检测到较高水平的药物浓度,浓度范围在54.931230.83 ng/g;1 h时各组织药物浓度均有增大（胃、肺组织除外）,浓度范围在74.38747.33 ng/g;8 h后各组织器官的药物浓度均较低,浓度范围在2.64534.75 ng/g（胃组织除外）。脑组织中的药物含量均高于同一时刻血浆含量,说明药物易通过血脑屏障。结论:本实验所建立的测定大鼠各组织生物基质中化合物QO-83含量的液质联用方法,快速、准确、灵敏度高,可满足检测要求。化合物QO-83在动物体内分布迅速且广泛,易于透过血脑屏障,未见明显组织蓄积。第三部分化合物QO-83大鼠体内排泄动力学研究目的:建立并验证测定大鼠粪便、胆汁、尿液基质中中化合物QO-83含量的液质联用方法,并应用于化合物QO-83排泄研究。方法:1.基于HPLC-MS/MS技术,在粪便、胆汁、尿液基质中进行化合物QO-83含量测定的质谱和色谱条件开发,并根据FDA相关指导原则进行全方法学验证。2.按10 mg/kg体重单剂量灌胃给药,测定粪便、胆汁和尿液中原药的含量,考察原型药物在大鼠体内的排泄途径和过程。结果:1.方法学验证表明,在粪便、胆汁、尿液中化合物QO-83的精密度、准确度、线性、基质效应、提取回收率、稳定性均符合要求。2.化合物QO-83在动物粪便和胆汁中的累积排泄量为1.14 mg,相当于给药量的56.63%,提示有部分药物已被代谢或以其它途径排出体外。药物在粪便中的累积排泄率为56.56%。药物在胆汁中的累积排泄率为0.067%。尿液中未检测到原型药物。结论:本实验所建立的测定大鼠粪便、胆汁、尿液中化合物QO-83含量的液质联用方法,快速、准确、灵敏度高,可满足检测要求。半数药物以原型形式从粪便和胆汁排出,剩余半数药物推测以代谢物等形式排出。第四部分化合物QO-83大鼠体内代谢研究目的:基于液质联用技术,对化合物QO-83在大鼠胆汁、血浆、尿液、粪便中的代谢产物进行分析鉴定。方法:1.采用液液萃取法对胆汁、血浆、尿液、粪便样品进行浓缩和处理。2.建立HPLC-QTOF-MS法及HPLC-QTrap-MS法结合Lightsight软件,对给药后胆汁、血浆、尿液、粪便中的代谢物进行分析。3.数据采集完毕后,使用Metabolitepilot 1.5、Peakview 2.2、Chemdraw14.0等专业软件结合药物代谢及化学裂解规律进行分析鉴定。结果:根据生物体内药物的代谢转化的规律以及母体药物总结的裂解规律,初步推测出6个Ⅰ相和17个Ⅱ相代谢产物。主要的代谢反应类型包括羟基化、酮基化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、甲基化、乙酰化、磷酸化、氨基酸结合（甘氨酸化、谷氨酰胺化、半胱氨酸化、牛磺酸化）。结论:采用的基于HPLC-QTOF-MS和HPLC-QTrap-MS相结合的代谢物鉴定技术策略专属性好、灵敏度高、效率高、结果可信,可方便快捷的用于代谢物的初步鉴定。本实验总共检测到化合物QO-83的23种代谢产物,初步揭示了代谢规律。
胡昌勤,张夏[10]（2019）在《化学药品杂质谱控制的现状与展望》文中提出对药品杂质谱的控制是保证药品安全有效的重要措施,也是提升国产药品质量的关键环节。自2010年提出实施杂质谱控制的基本策略以来,经近十年持续的努力,国内已经形成了一个比较成熟的药品杂质谱控制体系。笔者曾对2010年之前、2010～2015年间化学药品杂质谱控制的进展进行了综述。2015年以来,该领域在杂质谱控制理念、分析技术及技术应用等方面均得以迅速发展,因此本文综述2015年以来化学药品杂质控制的进展情况,并阐述亟待解决的问题和发展前景。
二、质谱在新药研究中应用的回顾（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、质谱在新药研究中应用的回顾（论文提纲范文）
（1）蜡样芽孢杆菌中有效抗菌物质的分离、纯化及初步鉴定（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩写词表(Abbreviations) |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 食源性致病菌简介 |
| 1.2 食源性致病菌耐药性的产生 |
| 1.3 蜡样芽孢杆菌简介 |
| 1.4 蜡样芽孢杆菌国内外研究进展 |
| 1.5 蜡样芽孢杆菌类抗菌物质 |
| 1.5.1 细菌素 |
| 1.5.2 脂肽类抗菌物质 |
| 1.6 活性物质的抗菌机制研究 |
| 1.6.1 膜靶向机制 |
| 1.6.2 非膜靶向机制 |
| 1.7 研究目的及研究内容 |
| 第二章 活性菌的筛选及鉴定 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料 |
| 2.2.1 供试菌株 |
| 2.2.2 主要试剂 |
| 2.2.3 主要仪器 |
| 2.2.4 试剂配制 |
| 2.2.5 PCR引物 |
| 2.3 方法 |
| 2.3.1 细菌样本库的建立 |
| 2.3.2 拮抗菌株的筛选 |
| 2.3.3 活性菌的16S rDNA测序 |
| 2.4 结果分析 |
| 2.4.1 活性菌的筛选 |
| 2.4.2 16S rDNA鉴定结果 |
| 2.4.3 活性菌的16S rDNA鉴定及系统发育树的构建 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 活性菌中抗菌物质的提纯与质谱分析 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料 |
| 3.2.1 供试菌株 |
| 3.2.2 主要试剂 |
| 3.2.3 主要仪器 |
| 3.2.4 培养基配制 |
| 3.3 方法 |
| 3.3.1 菌株复苏 |
| 3.3.2 种子液的制备 |
| 3.3.3 生长曲线的测定 |
| 3.3.4 抗菌物质产生来源 |
| 3.3.5 活性菌产抗菌物质的部分条件优化 |
| 3.3.6 抗菌物质提取方法的优化 |
| 3.3.7 抑菌活性的检测 |
| 3.3.8 抗菌物质的纯化 |
| 3.3.9 抗菌物质的质谱分析鉴定 |
| 3.4 结果分析 |
| 3.4.1 生长曲线 |
| 3.4.2 抗菌物质来源的确定 |
| 3.4.3 抗菌物质产生的条件优化 |
| 3.4.4 抗菌物质提取方法的优化 |
| 3.4.5 抗菌物质的纯化 |
| 3.4.6 抗菌物质的质谱分析鉴定 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 基于高分辨质谱数据的活性菌代谢产物差异分析 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料 |
| 4.2.1 供试菌株 |
| 4.2.2 主要试剂 |
| 4.2.3 主要仪器 |
| 4.2.4 培养基配制 |
| 4.3 方法 |
| 4.3.1 菌株复苏 |
| 4.3.2 种子液的制备 |
| 4.3.3 固体培养基下次级代谢产物的提取 |
| 4.3.4 液体培养基下次级代谢产物提取 |
| 4.3.5 代谢产物的质谱数据采集 |
| 4.4 结果分析 |
| 4.4.1 特异性代谢物结果输出 |
| 4.4.2 特异性代谢物分析 |
| 4.4.3 特异性代谢物检索 |
| 4.5 小结 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 展望 |
| 附录 细菌详细信息表 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
（2）PPARγ亲和色谱的构建及千金黄连方靶向活性成分筛选（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 中英文缩略词表(续) |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 中药活性成分筛选 |
| 1.2.1 药理模型筛选技术 |
| 1.2.2 计算机虚拟筛选技术 |
| 1.2.3 高通量筛选法 |
| 1.2.4 生物色谱筛选技术 |
| 1.3 药物与受体蛋白相互作用研究方法 |
| 1.3.1 平衡透析法 |
| 1.3.2 光谱法 |
| 1.3.3 色谱法 |
| 1.4 蛋白质固定化方法 |
| 1.4.1 随意固定法 |
| 1.4.2 定向固定法 |
| 1.5 研究对象简介 |
| 1.5.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ |
| 1.5.2 千金黄连方 |
| 1.6 本论文的研究目的及意义 |
| 第二章 PPARγ亲和色谱模型的建立及表征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 仪器与试剂 |
| 2.2.1 仪器 |
| 2.2.2 试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 PPARγ质粒的转染与表达 |
| 2.3.2 PPARγ亲和色谱固定相的制备 |
| 2.3.3 PPARγ亲和色谱柱的制备 |
| 2.3.4 PPARγ固定相的形貌学表征 |
| 2.3.5 PPARγ固定相的特异性表征 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 PPARγ质粒的诱导与表达 |
| 2.4.2 PPARγ固定相的物理表征 |
| 2.4.3 PPARγ固定相的活性表征 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 固定化PPARγ与药物的相互作用研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 仪器与试剂 |
| 3.2.1 仪器 |
| 3.2.2 试剂 |
| 3.3 理论 |
| 3.4 实验部分 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 PPARγ亲和色谱筛选千金黄连方的活性成分 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 仪器与试剂 |
| 4.2.1 试剂 |
| 4.2.2 试剂 |
| 4.2.3 药材 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 千金黄连方提取液的制备与活性成分筛选 |
| 4.3.2 千金黄连方活性成分与PPARγ的相互作用 |
| 4.3.3 配体亲和力试验验证千金黄连方活性成分与PPARγ的药靶关系 |
| 4.3.4 千金黄连方活性成分与PPARγ的分子对接 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 PPARγ色谱筛选千金黄连方提取液的活性成分 |
| 4.4.2 千金黄连方提取液活性成分的结构鉴定 |
| 4.4.3 活性成分与PPARγ的相互作用 |
| 4.4.4 TR-FRET 技术验证千金黄连方活性成分与 PPARγ 的药靶关系 |
| 4.4.5 分子对接技术考察活性成分与PPARγ的亲和关系 |
| 4.5 本章小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）HBW-3-10在大鼠体内药动学、脑组织分布及有关物质方法学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 药物动力学研究 |
| 1.材料与仪器 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 1.3 实验动物 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 质谱条件 |
| 2.3 溶液配制 |
| 2.4 样品前处理 |
| 2.5 方法验证 |
| 2.6 药动学研究 |
| 2.7 数据处理 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 方法验证结果 |
| 3.2 药动学及生物利用度 |
| 4.讨论 |
| 5.本章小结 |
| 第二章 脑组织分布研究 |
| 1.材料与仪器 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 1.3 实验动物 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 质谱条件 |
| 2.3 溶液配制 |
| 2.4 样品前处理 |
| 2.5 方法验证 |
| 2.6 脑组织分布研究 |
| 2.7 数据处理 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 脑组织、脑脊液样品中HBW-3-10 分析方法验证结果 |
| 3.2 脑组织分布研究结果 |
| 4.讨论 |
| 5.本章小结 |
| 第三章 有关物质方法学研究 |
| 1.材料与仪器 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 材料 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.3 计算方法 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 溶液稳定性 |
| 3.3 精密度 |
| 3.4 定量限与检测限 |
| 3.5 线性与范围 |
| 3.6 耐用性 |
| 4.讨论 |
| 5.本章小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 BTK 抑制剂在治疗 B 细胞恶性肿瘤中的研究及应用进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）新型NFAT信号通路抑制剂及其抗神经胶质母细胞瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 多形性神经胶质母细胞瘤的研究现状 |
| 1.2 NFAT信号通路与肿瘤 |
| 1.2.1 NFAT及其信号通路的调节机制 |
| 1.2.2 NFAT信号通路与肿瘤的关系 |
| 1.2.3 NFAT信号通路抑制剂 |
| 1.3 老药新用与神经胶质瘤 |
| 1.3.1 老药新用的优势 |
| 1.3.2 老药新用在神经胶质瘤中的应用现状 |
| 1.4 选题的背景和意义 |
| 第二章 基于老药新用的NFAT信号通路抑制剂及其抗GBM肿瘤活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 主要材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 PIM作为一种有效的NFAT信号通路抑制剂的鉴定 |
| 2.3.2 PIM抑制TG诱导的NFAT核易位分子机制的探究 |
| 2.3.3 PIM的体外抗GBM活性评价 |
| 2.3.4 PIM的体内抗GBM活性评价 |
| 2.3.5 PIM抗GBM肿瘤的分子机理研究 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 磺酰胺类NFAT信号通路抑制剂及其抗GBM肿瘤活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 仪器和试剂 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 YZ85衍生物的表征及抗GBM增殖活性测定 |
| 3.3.2 构效关系分析 |
| 3.4 小结及下一步工作计划 |
| 第四章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录一 相关化合物的图表 |
| 附录二 相关化合物的表征图 |
| 作者在硕士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（5）拉萨大黄成分分析及曲札茋苷的排泄研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 文献综述 |
| 1.1 药代动力学 |
| 1.1.1 基本概念 |
| 1.1.2 药物在体内的药代动力学过程 |
| 1.2 生物样品前处理 |
| 1.3 高效液相色谱及其联用技术 |
| 1.3.1 高效液相色谱及其联用技术 |
| 1.3.2 高效液相色谱联用技术应用 |
| 1.4 拉萨大黄概述 |
| 1.4.1 拉萨大黄 |
| 1.4.2 成分研究 |
| 1.5 曲札茋苷概述 |
| 1.5.1 药理作用 |
| 1.5.2 药代动力学研究现状 |
| 1.6 本文主要研究内容 |
| 2 拉萨大黄提取物中的化学成分鉴定 |
| 2.1 实验仪器和材料 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 药品与试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 HPLC-HRMS分析法 |
| 2.2.2 中药材成分提取 |
| 2.2.3 样品处理 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 拉萨大黄提取物化学成分鉴定结果 |
| 2.3.2 拉萨大黄提取物化学成分鉴定解析 |
| 2.4 本章小结 |
| 3 曲扎茋苷在大鼠体内的排泄研究 |
| 3.1 实验仪器与材料 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 药品与试剂 |
| 3.1.3 动物 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 药液配制 |
| 3.2.2 生物样品采集 |
| 3.2.3 样品预处理 |
| 3.3 定量分析方法的建立 |
| 3.3.1 分析方法 |
| 3.3.2 定量分析方法验证 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 生物样品含量测定条件的优化 |
| 3.4.2 定量分析方法学验证结果 |
| 3.4.3 未知样品的测定 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）枯草芽孢杆菌JCL16次生代谢产物的鉴定及功能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 芽孢杆菌 |
| 1.2 枯草芽孢杆菌 |
| 1.3 枯草芽孢杆菌的研究现状 |
| 1.3.1 枯草芽孢杆菌在饲料中的应用 |
| 1.3.2 枯草芽孢杆菌在环境中的应用 |
| 1.3.3 枯草芽孢杆菌在植物防治中的应用 |
| 1.4 枯草芽孢杆菌生防机制 |
| 1.4.1 脂肽类抗生素 |
| 1.4.2 通过核糖体合成的抗菌物质 |
| 1.5 枯草芽孢杆菌的几种代谢产物 |
| 1.5.1 溶杆菌素(Bacilysin) |
| 1.5.2 表面活性素(Surfactin) |
| 1.5.3 Subtilosin A |
| 1.6 鰤鱼诺卡氏菌(Nocardia seriolaes) |
| 1.7 本课题选题依据 |
| 1.8 本课题主要研究内容及意义 |
| 第二章 枯草芽孢杆菌JCL16抑菌机理的研究 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 JCL16菌株的分离培养 |
| 2.2.2 拮抗菌株的筛选 |
| 2.2.3 JCL16菌株的扫描电镜 |
| 2.2.4 JCL16菌株全基因组测序 |
| 2.2.5 JCL16菌株生长曲线的绘制 |
| 2.2.6 JCL16菌株发酵液不同组分制备及抑菌活性测定 |
| 2.2.7 JCL16不同组分对染病加州鲈鱼的防治效果 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 JCL16菌株抑菌效果 |
| 2.3.2 JCL16的扫描电镜 |
| 2.3.3 JCL16全基因组测序 |
| 2.3.4 JCL16菌株生长曲线的绘制 |
| 2.3.5 JCL16发酵液不同组分抑菌效果 |
| 2.3.6 JCL16发酵液不同组分对染病加州鲈鱼的防治效果 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 枯草芽孢杆菌JCL16次生代谢产物的研究 |
| 3.1 实验材料与仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 JCL16菌株的次生代谢产物预测 |
| 3.2.2 含次生代谢产物的粗提物制备及次生代谢产物分离纯化 |
| 3.2.3 三种次生代谢产物的高校液相色谱质谱联用分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 JCL16次生代谢产物分析 |
| 3.3.2 次生代谢产物提取纯化 |
| 3.3.3 次生代谢产物高效液相和质谱联用 |
| 3.4 讨论 |
| 第四章 枯草芽孢杆菌JCL16三种次生代谢产物协同增效作用 |
| 4.1 实验材料与仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 三种次生代谢产物的抑菌效果 |
| 4.2.2 三种代谢产物不同比例混合后的抑菌效果 |
| 4.2.3 三种次生代谢产物的协同增效作用 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 三种次生代谢产物不同比例混合后的抑菌效果 |
| 4.3.2 三种次生代谢产物协同增效作用 |
| 4.4 讨论 |
| 第五章 枯草芽孢杆菌JCL16突变体库的建立及插入位点基因的分析 |
| 5.1 实验材料与仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 大肠杆菌感受态的制备 |
| 5.2.2 大肠杆菌感受态的转化 |
| 5.2.3 pMarA质粒的提取 |
| 5.2.4 枯草芽孢杆菌JCL16随机插入突变体库的构建 |
| 5.2.5 枯草芽孢杆菌JCL16随机插入突变株验证 |
| 5.2.6 突变体库的转座效率 |
| 5.2.7 抑制鰤鱼诺卡氏菌效果显着变化突变株筛选 |
| 5.2.8 随机插入突变株验证 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 JCL16菌株随机插入突变株的效率 |
| 5.3.2 JCL16突变株对鰤鱼诺卡氏菌的抑制效果 |
| 5.3.3 抑菌活性显着变化的突变株的验证 |
| 5.3.4 突变株H5表面活性素检测 |
| 5.3.5 突变株H5基因功能分析 |
| 5.4 讨论 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的文章专利 |
（7）氮叶立德参与的[4+1+1]环化反应及机理研究（论文提纲范文）
| 英文缩写一览表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 药物化学简介 |
| 1.2 合成方法学在新药研发中的作用 |
| 1.3 乙酰胆碱酯酶抑制剂简介 |
| 1.4 氮叶立德简介 |
| 1.5 理论计算在有机合成中的作用 |
| 1.6 课题研究思路 |
| 第二章 α-溴代羰基化合物与1-氮杂二烯的[4+1+1]环化反应研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 反应条件筛选 |
| 2.3 底物拓展与衍生 |
| 2.4 机理探究 |
| 2.5 生物活性测试 |
| 2.6 实验方法 |
| 2.7 本章小结 |
| 附录 |
| 第三章 [4+1+1]环化反应理论计算研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 [4+1]环化反应计算与讨论 |
| 3.3 基于三元环中间体的[4+1+1]环化反应计算与讨论 |
| 3.4 基于氢迁移的[4+1+1]环化反应计算与讨论 |
| 3.5 理论计算的机理推测 |
| 3.6 理论计算指导[4+1+1']新反应设计与发现 |
| 3.7 本章小结 |
| 附录 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 氮叶立德参与的环化反应研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（8）放射性核素示踪技术在化学创新药人体物质平衡中的应用（论文提纲范文）
| 1 放射性核素示踪的人体物质平衡研究 |
| 1.1 核素选择 |
| 1.2 标记与检测方法 |
| 1.3 给药剂量 |
| 1.4 给药方案 |
| 1.5 药物配制 |
| 1.6 受试人群 |
| 1.7 受试者保护 |
| 1.8 生物样本采集 |
| 1.9 样本处理 |
| 1.1 0 粪便、尿液及血浆中的代谢物谱 |
| 1.1 1 数据处理 |
| 2 与传统技术的比较 |
| 2.1 确定主要代谢物 |
| 2.2 代谢物标准品的制备 |
| 2.3 低给药剂量下的代谢物定量 |
| 3 实例分析 |
| 4 我国核素示踪人体物质平衡研究的现状 |
| 5 放射性核素示踪技术在推动我国创新药研发上的重要作用及广阔应用前景 |
| 6 小结 |
（9）新型KCNQ通道开放剂QO-83的药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 化合物QO-83大鼠血浆动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 化合物QO-83大鼠体内组织分布研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 化合物QO-83大鼠体内排泄研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 化合物QO-83大鼠体内代谢研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 群体药代动力学的个体化用药实例分析 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）化学药品杂质谱控制的现状与展望（论文提纲范文）
| 1 法规、指导原则与应用 |
| 2 杂质谱分析技术进展 |
| 2.1 MIs分析 |
| 2.2 元素杂质分析 |
| 2.3 浸出物/萃取物分析 |
| 2.4 AQbD理念及应用 |
| 2.5 其他 |
| 3 杂质分析技术应用进展 |
| 3.1 杂质谱分析方法 |
| 3.2 微量杂质结构解析 |
| 3.3 微量/痕量杂质分析 |
| 3.4 杂质的毒性评估 |
| 4 需要进一步关注的问题 |
四、质谱在新药研究中应用的回顾（论文参考文献）
- [1]蜡样芽孢杆菌中有效抗菌物质的分离、纯化及初步鉴定[D]. 卢国柱. 烟台大学, 2021(12)
- [2]PPARγ亲和色谱的构建及千金黄连方靶向活性成分筛选[D]. 侯召苓. 西北大学, 2021(12)
- [3]HBW-3-10在大鼠体内药动学、脑组织分布及有关物质方法学研究[D]. 代林芝. 成都医学院, 2021(09)
- [4]新型NFAT信号通路抑制剂及其抗神经胶质母细胞瘤活性研究[D]. 刘晓宁. 山东师范大学, 2021(12)
- [5]拉萨大黄成分分析及曲札茋苷的排泄研究[D]. 徐蒙. 大连理工大学, 2020(02)
- [6]枯草芽孢杆菌JCL16次生代谢产物的鉴定及功能研究[D]. 管明. 淮阴工学院, 2020(02)
- [7]氮叶立德参与的[4+1+1]环化反应及机理研究[D]. 曾嵘. 中国人民解放军陆军军医大学, 2020(01)
- [8]放射性核素示踪技术在化学创新药人体物质平衡中的应用[J]. 周晓雯,居文政,朱萱萱,马铮,施文佳,王文俊,阮小庶. 药学与临床研究, 2020(02)
- [9]新型KCNQ通道开放剂QO-83的药代动力学研究[D]. 杨金霞. 河北医科大学, 2020(02)
- [10]化学药品杂质谱控制的现状与展望[J]. 胡昌勤,张夏. 药学学报, 2019(12)