一、新旧三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂化疗毒性反应分析（论文文献综述）
张宁[1]（2021）在《PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同效应及其作用机制研究》文中研究说明聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly（ADP-ribose）polymerase,PARP）抑制剂是通过合成致死机制,治疗同源重组修复缺陷肿瘤的一类药物。目前,已经有四个PARP抑制剂相继上市应用于晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的治疗,标志着PARP作为抗肿瘤靶点和协同致死理论在临床得到确认。然而,PARP抑制剂在产生良好治疗效果的同时,其对同源重组修复缺陷肿瘤应用的局限性和耐药的产生都阻碍了其在临床的进一步发展。为了拓宽PARP抑制剂的应用范围并克服其在临床应用过程中产生的耐药现象。本课题采用高通量的方法对PARP抑制剂与99个抗肿瘤药物的联合效应进行了检测,并筛选得到与PARP抑制剂具有明显协同效应的糖原合成激酶3（Glycogen synthase kinase 3,GSK3）抑制剂。之后,我们对PARP抑制剂与GSK3抑制剂的协同效应进行了体内外实验的验证并深入研究了其作用机制。本研究选用两个批准上市的PARP抑制剂olaparib和niraparib,与99个针对50个抗肿瘤靶点的小分子抑制剂在BRCA缺陷但是对PARP抑制剂敏感性较差的HCC1937和HCT-15细胞株中进行了联用筛选。结果表明,在HCT-15细胞株中,olaparib和niraparib与两个GSK3抑制剂LY2090314和CHIR99021 HCl显示出了最强的联用增敏效果。体外增殖抑制实验表明,在HCT-15细胞中,5个PARP抑制剂simmiparib,olaparib,niraparib,rucaparib和talazoparib在联合应用对细胞增殖抑制无明显影响浓度的GSK3抑制剂LY2090314和CHIR99021HCl时,均具有一定程度的增敏效应。特别地,当simmiparib联合应用5μM的LY2090314时,其增敏倍数高达4463倍。G2/M期阻滞和细胞凋亡的实验结果进一步证明了该联用组合的效果。采用联合指数法对simmiparib与LY2090314和CHIR99021 HCl的协同效应评价结果显示,在6株结肠癌细胞中,simmiparib与LY2090314或CHIR99021 HCl联用时,其对应的平均联合指数（combination index,CI）值均在0.6以下,提示该类联用组合具有普遍性。由于上述两个GSK3抑制剂对GSK3α和GSK3β没有选择性,我们构建了二者的敲除株以考察其在协同效应中发挥的作用。细胞增殖抑制实验表明,GSK3β敲除而非GSK3α能够增强PARP抑制剂的体外抗肿瘤作用。此外,我们发现GSK3β抑制或敲除与拓扑异构酶I抑制剂和羟基脲也具有较好的协同效应,而对拓扑异构酶II抑制剂无效。因此,推测GSK3β可能参与复制依赖的DNA双链损伤产生或修复过程。进一步实验结果表明,GSK3β抑制或敲除能够明显增强PARP抑制剂诱导蓄积p-Chk1、p-RPA32和γ-H2AX的能力,同时也能够使PARP抑制剂诱导有丝分裂异常细胞的比例明显增加。以上结果提示,GSK3抑制剂与PARP抑制剂的联用可以导致复制叉压力增加、DNA损伤蓄积以及有丝分裂灾难发生。DNA双链损伤修复报告系统以及RAD51灶免疫荧光实验结果表明,GSK3β抑制和敲除能够明显抑制同源重组修复过程,而对非同源末端连接没有明显影响。分子机制研究表明,GSK3β抑制和敲除能够明显下调同源重组关键因子BRCA1的m RNA和蛋白水平。此外,在亲本细胞中过表达野生型GSK3β以及在GSK3β敲除细胞株中回补野生型GSK3β均能够明显上调BRCA1的蛋白表达。已有文献报道,在乳腺癌细胞中,GSK3β通过Wnt3α/Snail/Slug信号通路调控BRCA1的转录水平;然而尚未对Snail/Slug负调控BRCA1的生理功能进行阐明。在我们的体系中,发现GSK3β同样通过转录抑制子Snail和Slug来调控BRCA1的表达,从而影响同源重组功能和PARP抑制剂的敏感性。BRCA1的表达水平可能是PARP抑制剂和GSK3抑制剂发挥协同效应的重要因素之一。在BRCA1缺陷的UWB1.289细胞中,simmiparib与LY2090314或CHIR99021 HCl的协同效应较弱,平均CI值分别为0.68和0.87;而在其BRCA1回补细胞株中,协同效应明显增强,平均CI值分别为0.30和0.38。此外,在HCT-15和RKO细胞中下调BRCA1的蛋白表达之后,能够明显减弱PARP抑制剂和GSK3抑制剂的协同效应。以上结果提示,BRCA1水平与该联用组合的增敏效果正相关。最后,我们在裸小鼠皮下移植瘤模型中考察了simmiparib与GSK3β抑制或敲除的体内联用效果。结果显示,simmiparib和LY2090314联用组能够显着抑制HCT-15和RKO裸小鼠移植瘤的生长,T/C比分别为20.82%和45.67%;而它们各自的单用组均没有明显作用。联用后,小鼠体重未发生明显变化,提示联用没有明显增加毒性。与体外结果一致,GSK3β抑制剂能够明显下调瘤组织中BRCA1的蛋白表达,并且与simmiparib联用后上调γ-H2AX和Caspase3剪切蛋白的表达。同时,发现simmiparib对HCT-15 GSK3βKO的移植瘤生长具有一定的抑制作用。综上所述,我们通过高通量筛选的方法首次发现与PARP抑制剂具有明显协同效应的GSK3抑制剂,并采用多种方式在多株结肠癌细胞株以及裸小鼠皮下移植瘤模型中对其协同效应进行了验证。在作用机制方面,GSK3β抑制和敲除能够通过Wnt/Snail/Slug通路下调BRCA1的m RNA和蛋白水平,从而介导了同源重组修复缺陷,最终增敏了PARP抑制剂。基于上述实验,我们揭示了在结肠癌细胞中PARP抑制剂与GSK3抑制剂良好的体内外协同效应及其作用机制,为该类联合用药临床试验的开展提供了实验数据,也为结肠癌的治疗提供了新策略。
朱西[2]（2021）在《靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究》文中认为抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates,ADCs）通过化学接头将高效的细胞毒性分子与靶向肿瘤细胞表面特定抗原的单克隆抗体偶联,形成了一种新型的靶向药物递送策略。基于抗原抗体的特异性结合特征,ADCs能够选择性地向肿瘤细胞递送毒剂而不伤害正常细胞,极大程度地解决了化疗药物全身暴露及剂量限制性毒性问题,克服了传统细胞毒抗肿瘤药物治疗的主要临床障碍,具有传统化疗药物无法实现的特异性和疗效。以往,ADCs的开发大多围绕抗原分化特征明确的血液系统肿瘤及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阳性的实体瘤展开;随着对肿瘤生物学的深入了解以及病理分析技术的迅速发展,越来越多的具有高度差异性表达特征的细胞表面抗原被鉴定出来,ADCs的研发布局逐渐多元化起来。细胞间粘附分子Claudin 18.2和Nectin-4都是构成细胞间连接的重要跨膜蛋白,同时也是目前极具潜力的ADCs靶标。本论文构建了多种稳定表达人Claudin18.2以及人Nectin-4的肿瘤细胞模型,并以此为基础研究了分别靶向Claudin 18.2和Nectin-4的ADCs LZ1904和LMA282的抗肿瘤作用及机制。Claudin是构成紧密连接（Tight Junctions,TJs）的重要跨膜蛋白家族,具有不同的组织特异性表达模式。作为其中一员,Claudin 18.2仅在已分化的胃细胞中广泛表达,并在细胞恶性转化过程中得以保留。同时,研究发现,Claudin 18.2还在其他多种上皮来源的肿瘤中频繁异位激活。这种在正常细胞与肿瘤细胞间显着差异化表达特点促使Claudin 18.2成为极具潜力的肿瘤靶向治疗靶点。作为最早报道也是目前进展最快的以Claudin 18.2为靶点的药物,单克隆抗体IMAB362无论是作为单药还是与化疗药物联用,在临床上均显示出强大的抗肿瘤活性。因此,开发Claudin 18.2靶向药物具有巨大的临床意义。LZ1904是由靶向Claudin 18.2的单克隆抗体LZ1903与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂9106-IM-2通过可裂解的连接子偶联而成的新型ADC。研究发现,LZ1904能够选择性地与Claudin 18.2阳性细胞结合,并被细胞内吞转运到溶酶体内,阻滞细胞周期在G2/M期、诱导细胞凋亡,对Claudin 18.2阳性胃癌、胰腺癌细胞具有显着的选择性增殖抑制作用。与此同时,LZ1904还能够通过旁观者效应杀伤邻近的Claudin 18.2阴性的肿瘤细胞,以及通过抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）直接杀伤Claudin 18.2阳性肿瘤细胞。总体而言,LZ1904在体外评价中显示出显着的选择性抗肿瘤作用,值得进一步体内抗肿瘤疗效评价。Nectin是属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,Ig SF）的细胞间粘附分子,是构成黏着连接（Adherens Junctions,AJs）的重要跨膜蛋白。与Nectin其他家族成员在正常成年人各组织中广泛表达不同,Nectin-4的表达通常局限于胎盘,且在成年人健康组织中表达受限。但是,研究发现,Nectin-4在多种人类癌症中异常过表达,尤其是在膀胱癌、乳腺癌、肺癌中,阳性患者比例均超过50%。同时,作为介导麻疹病毒入侵细胞的受体,Nectin-4本身具有显着的介导内吞能力。鉴于以上两点特征,Nectin-4是极具潜力的ADC靶标。事实上,以Nectin-4为靶点的ADC PADCEV?已于2019年成功获批上市,应用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma,UC）的治疗,进一步证明了针对Nectin-4进行药物研发的可行性及巨大的临床潜力。LMA282是以Nectin-4为靶点开发的ADC,由特异性靶向人Nectin-4的单克隆抗体LM282和微管抑制剂MMAE偶联而成。结果显示,LMA282选择性地结合Nectin-4阳性细胞,并被内吞转运到溶酶体内,抑制细胞微管聚集、阻滞细胞周期在G2/M期、诱导细胞凋亡,最终实现对Nectin-4阳性细胞显着的选择性增殖抑制作用。同时,在人膀胱癌、乳腺癌、肺癌小鼠移植瘤模型中,LMA282显示出与PADCEV?相当甚至更优异的体内抗肿瘤作用。这些结果提示,LMA282在多种潜在适应症上具有显着的抗肿瘤活性,为进入临床应用提供了支撑。综上所述,LZ1904与LMA282在多种适应症中显示出了显着的选择性抗肿瘤作用,是很有前景的新型ADCs,具有极大的临床应用潜力。此外,本论文还对PARP抑制剂TSL-1502的抗肿瘤作用及机制进行了研究。PARP酶在DNA损伤应答反应中具有重要作用,抑制其活性会在同源重组（Homologous recombination,HR）缺陷型细胞中产生协同致死效应。目前,已有6款PARP抑制剂获批应用于多种HR缺陷型癌症治疗。但是,这些PARP抑制剂会造成严重的血液系统毒性,极大程度地限制其临床应用。TSL-1502是一种高效的新型PARP抑制剂葡糖醛酸前药,可经肿瘤组织中富含的β-葡萄糖醛酸苷酶水解释放活性母体药物TSL-1502M。结果显示,TSL-1502M能够有效抑制PARP1/2酶活性,促进HR缺陷型肿瘤细胞中双链断裂（Double Strand Breaks,DSBs）积累,诱导细胞G2/M期阻滞及细胞凋亡,抑制细胞增殖,且活性显着优于Olaparib。与此同时,虽然TSL-1502本身并没有对PARP酶直接的抑制活性,但是TSL-1502能够选择性地在肿瘤组织处释放活性代谢物TSL-1502M,在HR缺陷型移植瘤模型中显示出比Olaparib更显着的抗肿瘤作用。总体而言,TSL-1502是一款极具创新及临床应用潜力的新型PARP抑制剂。基于其显着的抗肿瘤活性和选择性释放特性,TSL-1502已在国内开展Ⅰ期临床试验。
周永林[3]（2021）在《齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究》文中提出近年来抗菌药物在畜牧养殖过程中的广泛应用与细菌耐药性形成已成恶性循环,同时诱导和加速多种耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和流行,导致抗生素治疗日趋无效。金黄色葡萄球菌是兽医临床上重要的病原菌,可导致乳房炎和肺炎等多种疾病,严重威胁畜禽养殖业的发展。金黄色葡萄球菌可通过分泌β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素产生抗性,舒巴坦等竞争性酶抑制剂对B类金属β-内酰胺酶抑制作用差,而MRSA如USA300携带多种金属β-内酰胺酶,这使得耐药金黄色葡萄球菌感染的防控难度加大。此外,在NDM-1耐药酶未报道之前,碳青霉烯类抗生素一直被用于治疗临床上严重耐药肠杆菌的感染。然而,随着NDMs和KPCs等碳青霉烯酶的出现和广泛传播,导致所有β-内酰胺类抗生素在碳青霉烯酶阳性菌感染后治疗无效。而且临床上已经出现同时携带ndm和mcr基因的大肠杆菌等革兰氏阴性菌。因此,临床上迫切需要研发广谱β-内酰胺酶抑制剂协同抗菌药物以控制携带β-内酰胺酶耐药菌尤其耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。细菌性溶血素是细菌在致病过程中所分泌的一类重要毒力蛋白,常见的细菌性溶血素包括金黄色葡萄球菌溶血素Hla,李斯特菌溶血素LLO、肺炎链球菌溶血素PLY和猪链球菌溶血素SLY等。细菌性溶血素可裂解组织细胞和协助细菌逃避机体免疫攻击和获取营养,在细菌感染建立过程中发挥着不可或缺的作用。如金黄色葡萄球菌溶血素敲除菌株在细菌性肺炎、乳房炎和肾炎等模型中毒力显着减弱,甚至缺失。因此,以细菌性溶血素为药物靶点进行抑制剂筛选是抑制细菌致病性的一种有效策略。综上,筛选获得一种可同时抑制耐药酶和毒力因子的天然化合物,这将可能极大的提高耐药致病菌感染的治疗效果,同时减少开发药物的成本。本研究最初的目标是通过酶活性抑制试验从天然化合物中筛选出一种可抑制金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶活性的抑制剂。经筛选发现,齐墩果酸可显着抑制金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶的水解活性,同时对主要碳青霉烯酶如NDM-1、KPC-2和VIM-1也有显着的抑制作用,而对头孢菌素酶Amp C和超广谱β-内酰胺酶的抑制作用不显着。此外,加入不同金属离子进行酶活性抑制试验发现,齐墩果酸仅在锌离子存在的缓冲液中对NDM-1的抑制作用受到影响,在其它金属离子存在的缓冲液中无显着影响,提示齐墩果酸并非特异性金属离子螯合剂。本研究进一步通过棋盘法最小抑菌浓度试验、生长曲线试验、时间-杀菌曲线试验和细菌染色试验等验证了齐墩果酸及其类似物可显着增强β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌和碳青霉烯酶阳性肠杆菌的抗菌作用（FIC≤0.33±0.07）,而舒巴坦仅对金黄色葡萄球菌与β-内酰胺类抗生素具有显着的协同效果,而与美罗培南联合对NDM-1阳性大肠杆菌无显着的协同效果。齐墩果酸在远大于32μg/m L浓度条件下对受试菌株的生长无显着影响。此外,本研究结果显示,齐墩果酸单独使用不会诱导耐甲氧西林金黄色葡萄球菌USA300和NDM-1阳性大肠杆菌ZJ487对β-内酰胺类抗生素产生耐药性,而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌USA300在β-内酰胺类抗生素压力下可产生严重的耐药性。为确定齐墩果酸联合β-内酰胺类抗生素的体内协同效果,本研究建立了小鼠耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染肺炎模型,通过小鼠存活率、肺组织菌落定殖、肺组织β-内酰胺酶活性检测、靶器官病理变化和炎症反应等指标评价齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体内协同效果。与单独青霉素G钠治疗相比,齐墩果酸联合青霉素G钠治疗后金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活率提高50.0%,而舒巴坦联合青霉素G钠治疗后的存活率提高37.5%,略差于齐墩果酸联合组。此外,单独齐墩果酸对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有一定的治疗效果,这提示齐墩果酸在针对金黄色葡萄球菌感染过程还具有其它药理学作用,我们推测其可能抑制了金黄色葡萄球菌致病相关毒力因子。为验证上述推测,本研究通过溶血试验和细胞保护试验等进行了验证,结果显示齐墩果酸及其类似物在4μg/m L浓度条件下可显着抑制多种不同的细菌性溶血素的溶红细胞活性,齐墩果酸可显着降低MH-S细胞和A549细胞由金黄色葡萄球菌溶血素Hla介导的损伤。这一结果进一步证实了齐墩果酸单独使用可降低耐药金黄色葡萄球菌的致病性从而发挥保护作用。本研究通过酶活性抑制试验、溶血试验、荧光定量PCR试验、蛋白免疫印迹试验、分子动力学模拟、氨基酸定点突变和荧光淬灭等试验确定了齐墩果酸不影响金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶以及金黄色葡萄球菌溶血素Hla蛋白的分泌和表达,而是与NDM-1蛋白和Hla蛋白通过范德华力直接结合发挥抑制作用。进一步通过对突变子蛋白进行酶活性抑制试验、溶血试验和突变子菌株最小抑菌浓度检测试验确证了分子动力学模拟结果的可靠性。综上所述,作为β-内酰胺酶和细菌性溶血素双靶标抑制剂,齐墩果酸可显着降低由细菌性溶血素对机体造成的损伤和显着恢复β-内酰胺类抗生素的体内外抗菌活性。为基于抑制细菌致病性和耐药性的双靶标抗耐药致病菌感染新药研发奠定了良好的前期试验基础和提供了先导化合物。
宋晓萍[4]（2021）在《七鳃鳗LIP蛋白对人肺癌细胞识别和杀伤作用机制的研究》文中研究说明本实验室前期从七鳃鳗组织中分离纯化一种选择性识别并杀伤肿瘤细胞的免疫蛋白LIP（Lamprey Immune Protein）,其具有凝集素结构域（Jacalin＿like）和气单胞菌溶素结构域（Aerolysin correlation）,LIP蛋白通过识别乳腺癌细胞（MCF-7）膜表面Neu5Gc唾液酸修饰的糖型结构靶向肿瘤细胞,在细胞膜表面沉积进而杀伤肿瘤细胞。由于正常细胞表面没有Neu5Gc修饰的糖型结构,因此LIP蛋白对正常组织细胞（MCF-10A）没有较强或者很少的识别、结合和杀伤效果。肺癌是我国以及国际范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,晚期肺癌主要依靠药物治疗,在治疗过程中对正常细胞也产生杀伤作用等一系列药物副作用。由于药物副作用的存在使得肺癌治疗药物的选择成为临床医生的关注点之一,所以探究LIP对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的识别和杀伤作用并揭示其作用机制至关重要。首先,使用LIP蛋白筛查23株不同组织来源的肿瘤细胞系,LIP对各组织来源的肿瘤细胞系有不同的识别能力和杀伤作用,说明LIP对肿瘤细胞杀伤具有特异性选择和一定的广谱性,而对正常组织细胞无结合和杀伤作用。通过高内涵成像分析系统和乳酸脱氢酶（LDH）方法检测LIP对人小细胞肺癌NCI-H446、人肺鳞癌细胞NCI-H520、人肺腺癌A549和正常肺上皮细胞L132的杀伤情况,细胞死亡率结果表明随着LIP浓度的增加,NCI-H446、NCI-H520、A549细胞的活力降低。A549细胞死亡率最低,为26.7%;NCI-H520细胞的死亡率最高,为61.3%。和临床常用的化疗药物顺铂,紫杉醇,5-Fu尿嘧啶比较,低剂量的LIP蛋白也可以达到高剂量化疗药物的杀伤效率,使细胞微团塌陷,破碎,不再聚集成团。同时发现LIP蛋白除单独应用对肿瘤细胞有作用外,与顺铂联合用药处理肿瘤细胞更能增加其对肺癌细胞的杀伤效果,随着浓度的增加,杀伤效率增加。细胞迁移实验结果显示,LIP显着抑制三种肺癌细胞的迁移,相反,它并没有抑制L132细胞的迁移。通过荧光探针、免疫荧光结合共聚焦显微镜对线粒体,内质网及细胞骨架进行观察,结果显示LIP促使肺癌细胞线粒体变短并皱缩成球形,线粒体数量明显减少,荧光消失;LIP引起内质网肿胀和损伤,导致空泡化,严重破坏细胞稳态,使细胞内容物外泄导致凋亡;LIP造成肺癌细胞骨架系统瓦解,微管解聚。采用Annexin V-FITC方法检测LIP对肺癌细胞凋亡的影响,结果显示LIP促使三种肺癌细胞磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine,PS）外翻。流式细胞术实验结果显示,2μM和4μM LIP处理L132细胞24 h后,细胞处于相对稳定状态。相同剂量LIP处理NCI-H446、NCI-H520、A549细胞24 h后,细胞凋亡率明显增高。同时,LIP破坏线粒体,降低线粒体膜电位。从共聚焦显微镜图像可以看出,LIP处理的三种肺癌细胞的活性氧（ROS）水平高于未处理的对照组,说明LIP介导肿瘤细胞的破坏与活性氧有关。为了探究LIP诱导肺癌细胞凋亡的机制,LIP处理NCI-H446、NCI-H520和A549细胞后,通过免疫印迹检测PARP1、GRP94、Bip、Caspase-12、Caspase-3、CHOP和p21的表达均显着上调且呈时间和剂量依赖性,明确内质网诱导的凋亡依赖于IRE-1、ATF-6和PERK通路,导致下游CHOP表达上调。在内质网应激抑制剂4-PBA作用48h后,PARP1、GRP94、Bip、Caspase-12、Caspase-3、CHOP和p21的表达水平显着降低。总之,七鳃鳗免疫蛋白LIP通过内质网应激信号通路介导肺癌细胞凋亡。本文建立肺癌小鼠荷瘤模型并在细胞瘤处直接注射LIP蛋白,能显着延缓肿瘤生长速度,肿瘤组织明显缩小,但是对小鼠正常组织细胞没有明显的副作用。通过免疫组化实验检测发现,LIP可以选择性识别人肺癌组织样本,而对癌旁组织无识别效果。
郑双双,刘国艳[5]（2021）在《铂耐药复发性卵巢癌的治疗进展》文中提出卵巢癌的复发率很高,其死亡率居妇科肿瘤之首位。复发性卵巢癌常难以治愈,其中铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗成为临床工作中的难题。目前铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗效果有限,系统性治疗包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗。
张星杰[6]（2021）在《基于二氢卟吩骨架的新型小分子光敏剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究》文中研究指明恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的常见病与多发病。现有的肿瘤治疗方法如外科手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗虽取得了一定的成效,但也存在着创伤性大、毒副作用大、肿瘤易复发等诸多问题,因此目前仍需寻找肿瘤治疗的新方法。光动力治疗（Photodynamic therapy,PDT）是一种基于外界光、光敏剂（Photosensitizer,PS）以及肿瘤组织中氧分子的微创治疗,其中光敏剂是影响光动力治疗效能最为关键的因素。由于具有较大的吸光系数、较为红移的吸收波长及更优的光敏抗肿瘤活性等优势,二氢卟吩类光敏剂已成为当前光敏新药研发的热点。然而,尽管抗肿瘤活性较好,但二氢卟吩类光敏剂作为结构非特异性药物,存在肿瘤选择性有限与潜在耐药等缺陷。因此,近年来科研人员把目光聚焦于向二氢卟吩的结构中引入或粘附一些具有生物特性或分子识别功能的官能团或化学分子,以期获得光敏活性强、肿瘤选择性高且耐药性低的二氢卟吩类光敏剂。基于上述研究背景,本研究围绕二氢卟吩结构开展新型光敏分子的设计、合成与抗肿瘤活性机制研究,内容主要包括:（1）二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究;（2）ABCG2介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究;（3）刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究。一、二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究对先导光敏剂进行合理结构改造与优化是获得更为高效低毒的光敏剂的重要途径之一。本部分工作以光敏剂二氢卟吩e4作为先导化合物,在其173-或131-引入氨基酸残基结构域和（或）31-引入烷氧基侧链后,得到一系列二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物。体外抗肿瘤活性结果表明,绝大多数目标化合物展现出了良好的体外光动力肿瘤抑制活性,其中化合物14b对B16-F10,A549及He La细胞的光敏抑制活性(IC50值)均达到纳摩尔级。后续研究发现,14b主要分布于溶酶体、线粒体与内质网,在照光条件下能够显着提升细胞内活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平,诱导肿瘤细胞凋亡与杀伤性自噬,并阻滞细胞周期于G1期,显示出了较强的体外抗肿瘤细胞增殖能力。体内C57BL/6小鼠的B16-F10小鼠黑色素瘤移植瘤模型实验结果表明,在2 mg/kg的给药剂量下,14b对肿瘤的抑制率达到了95.1%,显着提升了该组小鼠肿瘤的客观缓解率（60%）,并显着延长了该组小鼠的疾病进展时期（11天）,对肿瘤的抑制作用显着优于同剂量的上市药物Talaporfin。本部分工作中我们发现了一个在细胞与小鼠水平上安全有效的二氢卟吩类光敏候选分子,值得对其开展深入的临床前药理、毒理以及药代动力学研究。同时,该部分工作也为研发其他类型的高活性光敏分子提供了新思路与研究基础。二、ABCG2介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究ABCG2作为肿瘤多药耐药（Multidrug resistance,MDR）的关键跨膜转运蛋白之一,能够将多种类型的光敏剂排出至细胞外,降低光动力治疗的效能。研究表明,某些分子靶向酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）可作为ABCG2的底物或抑制剂,对ABCG2介导的光敏剂的外排过程具有一定的逆转作用。本部分首先验证了较低浓度（10μM）的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼与达沙替尼在较长时间（>48 h）作用于HepG2细胞后,能够显着下调细胞内ABCG2的表达,刺激ATP酶的活性,增加细胞内二氢卟吩e6的含量,进而增强光动力治疗的效能。随后,我们以二氢卟吩e6为结构骨架,通过引入伊马替尼、达沙替尼或其药效团,构建一系列ABCG2介导的光敏分子共18个,并合成了偶联达沙替尼并装载二氢卟吩e6的高分子胶束。体外抗肿瘤活性结果表明,绝大多数目标化合物与高分子胶束的光动力抗肿瘤活性相较于临床光敏药物Talaporfin均有所提升,其中化合物29b对B16-F10与HepG2细胞的抑制作用是该系列化合物中最强的。后续机制研究发现,化合物29b不仅对HepG2细胞的ABCG2蛋白具有一定的下调作用,而且被ABCG2蛋白外排的光敏分子数量也显着减少。另一方面,化合物29b能够广泛分布于线粒体、溶酶体、内质网及高尔基体,显着诱导HepG2细胞产生大量ROS,促使HepG2细胞凋亡与杀伤性自噬,并阻滞细胞周期于S期。在BALB/c裸鼠的HepG2移植瘤模型中,在2 mg/kg的给药剂量下,29b能够显着抑制肿瘤生长,推迟小鼠的肿瘤恶化时间,显着延长小鼠的总生存期（53天）、中位生存期（43天）与无进展生存期（12天）,且不会引起明显的药物不良反应。综合体内外抗肿瘤活性与机制实验结果,我们认为化合物29b可作为低耐药型抗肿瘤光敏药物研发的候选分子,值得对其开展深入的机制研究。三、刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究光动力治疗与化学治疗的联用是目前最为普遍的肿瘤联合治疗之一,然而这种“鸡尾酒”式疗法存在光敏剂与化疗药物的药代动力学性质不可控等缺陷。相比之下,利用在肿瘤组织特异性断裂的Linker将光敏剂与化疗药物偶联可以实现二者在肿瘤部位的同时释放,发挥协同增效的作用。研究表明,细胞毒药物5-氟尿嘧啶与组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）抑制剂同光动力治疗联用时均显现出一定的协同增效作用。为增强光敏剂的肿瘤选择性并减少简单的药物联用带来的药代动力学性质不可控等缺陷,本部分工作利用药物化学传统的药效团融合与前药策略,以二氢卟吩e6为先导化合物,设计合成了11个偶联5-氟尿嘧啶、SAHA或西达本胺的光化疗双模抗肿瘤分子,其中以肿瘤微环境刺激响应酰腙键或二硫键为Linker的目标分子包括化合物32、36a及36b。体外药物释放实验表明,酰腙键与二硫键在模拟体内肿瘤微环境的体外条件下均易发生断裂,其中5-氟尿嘧啶与SAHA相较于西达本胺更容易得到释放。体外抗肿瘤活性结果表明,化合物32、36a、43a及45a对B16-F10与HepG2细胞的抑制活性均达到了纳摩尔级,显着优于阳性药物SAHA与Talaporfin。后续的抗肿瘤机制研究实验表明,化合物32、36a与43a能够显着提升B16-F10细胞内ROS的水平,诱导肿瘤细胞凋亡,并阻滞细胞周期于S期。此外,化合物36a对B16-F10细胞中的Acetly-H3与Acetly-H4具有一定的上调作用。体内C57BL/6小鼠的B16-F10小鼠黑色素瘤移植瘤模型实验结果表明,以较低给药剂量（2 mg/kg）的化合物36a在光照条件下不仅可以显着抑制小鼠肿瘤体积的增长,延长该组小鼠的各类生存期,还能够有效抑制黑色素瘤的肺部转移。综合体内外抗肿瘤活性机制实验结果,我们认为化合物36a可以作为一个有效抑制黑色素瘤增殖与转移的光化疗双模抗肿瘤分子,值得对其开展后续的研究。
唐正萍[7]（2021）在《蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性及干预措施断面调查研究》文中指出目的:对蒽环类中肿瘤药物心脏毒性进行研究,探讨心脏毒性发生的高危因素,制定更好的干预措施。方法:将2018年10月-2020年10月在四川省人民医院肿瘤科住院的120例患者按照治疗方案分为保护组（右雷佐生加多柔比星）和非保护组（多柔比星）,对比两组化疗前后实验室指标以及心脏超声数据,以判断和比较两组的心脏毒性,并通过单因素分析筛选出危险因素,结合SCORE评分模型所计算的高危、中危与低危,进行多因素回归分析,最终筛选出蒽环类抗肿瘤药物导致心脏毒性的高危因素和保护因素等。结果:（1）在实验室检验中,非保护组的BNP,cTNI在化疗前后差异明显（P<0.05）;且化疗后保护组和非保护组之间的BNP,cTNI表达存在显着差异（P<0.001）。（2）非保护组化疗前后的LVEF表达水平存在统计学差异（P<0.05）。（3）两组在化疗前后的BNP水平变化与LVEF、LVFS变化之间无直接关系（P>0.05）。（4）非保护组中有11例发生心肌毒性反应,心肌毒性发生率为20%（11/55）,远高于保护组的4.62%（3/65）,两组心肌毒性反应发生率相比呈现明显差异（P<0.05）。（5）两组治疗一个疗程后心律失常和心衰率都存在统计学差异（P<0.05）,两者四个疗程后一年内的死亡率也存在统计学差异（P<0.05）,保护组和非保护组相比,两组因心血管原因死亡率有明显差异（P<0.05）,且死亡的中位时间也存在明显差异（P<0.05）。（6）本研究中有高危风险32人,中危风险34人,低危风险54人将风险值作为因变量,采用logistic回归向前逐步法进行高危因素的筛选,得出蒽环类抗肿瘤药物心血管危险发生与保护类药物,肌毒性反应,BNP,年龄以及LVEF呈现明显的相关性（sig.P<0.05且95%C不等于1）。结论:BNP,cTNI指标在化疗前后有明显升高反应,可以作为ANT化疗过程中心脏毒性的观察指标;EF或可作为部分心脏毒性高危患者的早期预警监测指标之一;而肌毒性反应表达高,BNP表达升高,年龄55-65岁以及LVEF降低是蒽环类抗肿瘤药物心血管危险发生的高危因素,保护类药物的应用则是蒽环类抗肿瘤药物心血管危险发生的保护因素。
赵同德[8]（2020）在《芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨》文中进行了进一步梳理目的化疗后白细胞减少是影响化疗方案执行的重要原因,本课题采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,以气血两虚证的肺癌、乳腺癌患者为研究对象,以芪胶升白胶囊、安多霖胶囊、化疗为干预措施,监测化疗后全血细胞计数、气血两虚证积分变化,评价芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少的疗效;进一步以环磷酰胺诱导的白细胞减少小鼠模型为研究对象,以芪胶升白胶囊为干预措施,通过细胞生物学及分子生物学技术,观察小鼠白细胞计数、脾脏指数、胸腺指数、骨髓增生程度、细胞因子表达等变化,探讨芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常的机制,为推广中成药辅助治疗肿瘤性疾病提供临床及实验依据。方法1.临床研究:采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,拟纳入8个中心260例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证并拟行化疗的患者,按脱落率不超过20%,拟纳入312例,中央随机按2:1的比例进入观察组（芪胶升白胶囊组）及对照组（安多霖胶囊组）。肺癌患者应用含顺铂/卡铂方案,乳腺癌应用含多西他赛/紫杉醇方案。观察组口服芪胶升白胶囊,对照组口服安多霖胶囊,两组患者均口服包装编盲药物每次4粒,每日3次,两组疗程均为1个化疗周期（20天）。入组前3天填写一般资料,采集血常规、评价气血两虚证积分及安全性指标,化疗第5±1天、10±1天、15±1天、20±1天采集血常规,第20±1天评价气血两虚证积分及安全性。主要疗效指标分别使用FAS、PPS进行统计,次要疗效指标使用PPS进行统计。课题来源于国家科技重大专项项目重大新药创制“苗药芪胶升白胶囊再评价研究”（课题编号:2014ZX09301308007）。本研究已通过本院伦理委员会审查,审批号ECPJ-BDY-2015-09。主要疗效指标为4级、3/4级、1-4级中性粒细胞（NE）下降发生率;次要疗效指标包括白细胞（WBC）及NE最低值、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用率、后续化疗延期率、各访视点WBC、NE变化情况及复常率。根据本次化疗的疗程数、基线WBC计数、患者年龄分别进行分层统计,对影响1-4级NE下降发生的相关因素进行逻辑回归分析。气血两虚证积分量化,对气血两虚证候总积分改善率、单项症状改善率、各项症状积分的差值,进行组间及组内比较。2.实验研究:①造模:应用ICR小鼠制备白细胞减少模型。5-6周龄ICR小鼠,腹腔注射环磷酰胺100mg/kg连续给药3天。②分组给药:以白细胞减少模型鼠为研究对象,芪胶升白胶囊为干预措施。将ICR小鼠随机分组,每组10只（5雄5雌）,分为模型组、中药低剂量组、中剂量组、高剂量组,正常空白组、正常中药组共6组。中药低、中、高剂量组分别予芪胶升白胶囊0.5、1.0、2.0g/Kg,正常中药组为正常小鼠灌胃芪胶升白胶囊1.0g/Kg,模型组及正常空白组予等体积蒸馏水灌胃,连续17天。各中药组于造模前3天开始灌胃芪胶升白胶囊,除正常两组外,注射环磷酰胺造模。③观察指标:给药第7天开始隔日采集血常规,第17天处死动物,眼眶取血,制备骨髓涂片,称重计算脾指数、胸腺指数,观察骨髓增生程度,ELISA方法检测脾组织IL-2、IL-4、IL-6、GM-CSF以及血清GM-CSF含量,Western Blot法检测脾组织GM-CSF蛋白表达。结果1.临床研究:2016年3月-2018年3月共纳入309例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证的患者。观察组及对照组基线资料无明显差异（P>0.05）。（1）主要疗效指标:全数据集（FAS）287例（观察组192例、对照组95例）,符合方案集（PPS）共252例（观察组175例、对照组77例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为14.6%vs15.5%、31.2%vs 31.7%,73.2%vs 73.5%;在 PPS 中分别为 13.4%vs15.5%、29.4%vs 30.5%,71.9%vs 72.7%,FAS 及 PPS 中两组差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS中第1周期化疗的患者,4级NE下降率观察组为4.5%,明显低于对照组的37.5%（P<0.05）;3/4级NE下降率观察组为13.6%,明显低于对照组的50.0%（P<0.05）。（2）次要疗效指标:①WBC、NE的最低值、G-CSF使用率、后续化疗延期率,观察组与对照组均无明显差异（P>0.05）;②在第2周期化疗的患者中,观察组化疗第5±1天的WBC、NE计数（×109/L）分别为（6.29±1.87）、（4.79±1.92）,均明显高于对照组（3.75±1.08）、（2.26±0.75）,（P<0.01）;③头晕眼花症状为化疗后1-4级NE下降的独立危险因素。（3）肺癌单病种分析:纳入肺癌患者168例（观察组114例,对照组54例）,FAS中161例（观察组109例,对照组52例）,PPS中138例（观察组98例,对照组40例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为6.6%vs6.1%、28.8%vs25.7%、65.5%vs 68.3%,差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗第5±1天,观察组WBC明显高于对照组。NE下降的独立影响因素为KPS评分、头晕眼花症状。（4）乳腺癌单病种分析:纳入乳腺癌141例（观察组96例,对照组45例）,FAS中126例（观察组83例,对照组43例）,PPS中114例（观察组77例,对照组37例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为24.6%vs28.0%、34.4%vs40.0%、83.3%vs 81.5%,均无明显差异（P>0.05）。NE回升幅度,观察组明显高于对照组,第3周期及以上化疗者更为突出。≥60岁的患者,观察组WBC降低幅度明显低于对照组,老年患者获益更明显。（5）中医疗效指标,FAS共309例（观察组210例、对照组99例）。PPS共266例（观察组185例、对照组81例）。芪胶升白胶囊能显着改善气血两虚证,避免药毒损耗气血。①两组患者气血两虚证候总积分及各单项症状积分均较治疗前明显降低（P<0.001）。②两组患者气血两虚证候总积分改善率差异无统计学意义（P>0.05）。③观察组心悸失眠症状改善率明显高于对照组（P=0.01）。④基线气血两虚证候总积分≥10分者:观察组心悸失眠症状改善率显着高于对照组（P<0.01）;观察组心悸失眠、神疲乏力积分回落幅度优于对照组（P<0.05）。（6）安全性指标:共有309例患者进入安全性分析,观察组210例,对照组99例。①观察组4例患者发生4次,对照组3例患者发生3次,经关联性判定“可能及以上”的人数为0。②HGB稳定率,观察组与对照组分别为81.0%vs81.2%;PLT稳定率,观察组与对照组分别为94.0%vs93.0%,均无明显差异（P>0.05）。2.实验研究:成功建立白细胞减少小鼠模型。60只SPF级ICR小鼠,随机分为6组,每组10只,分别为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组、正常空白组、正常中药组。①白细胞计数:中药给药后第7天,模型组、中药低、中、高剂量组、正常空白组、正常中药组白细胞（×109/L）分别为4.03±0.92、3.48±1.71、3.60±1.34、3.91±1.52、9.96±1.94、11.41±3.63,各组与正常空白组比较差异（P<0.05）。给药第15天,中药高剂量组白细胞计数高于模型组,给药第17天,中药中、高剂量组白细胞计数高于模型组（P<0.05）。②骨髓增生程度:以正常空白组为参照,模型组增生程度明显减低,高剂量组骨髓增生程度已接近正常。③脾脏指数、胸腺指数:中药低、中、高剂量组的脾脏指数、胸腺指数均高于模型组（P<0.05）。④脾组织IL-2、IL-4:模型组IL-2、IL-4含量均低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药高剂量组IL-2、IL-4含量均高于模型组（P<0.05）。⑤脾组织GM-CSF含量:模型组GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药中、高剂量组GM-CSF含量（ng/L）分别为0.99±0.14、0.81±0.11,均明显高于模型组0.33±0.05（P<0.01）。Western blot检测中、高剂量组GM-CSF蛋白表达水平明显提高。⑥血清GM-CSF含量:模型组血清GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.01）;中药低、中、高剂量组 GM-CSF 含量（ng/L）分别为 358.75±20.02、350.19±28.28、323.60±34.44,均高于模型组 290.02±43.74（P<0.05）。结论芪胶升白胶囊能有效防治化疗相关白细胞减少,改善气血两虚证,通过调控粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等提高造血功能,促进化疗后白细胞及中性粒细胞复常。
张锦[9]（2020）在《阿帕替尼治疗耐铂型卵巢癌的疗效与安全性观察》文中研究指明背景卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位,对女性的生命与健康造成了严重的威胁。目前标准的治疗方案仍然是肿瘤细胞减灭术加铂类药物为基础的联合化疗,虽然大部分患者获得完全缓解,但仍有约25%的患者会在6个月内出现铂类耐药的复发。患者一经复发,预后极差,特别是耐铂型复发,治疗方案选择有限,给患者的生命构成了严重的威胁,因此需要研究出更好的治疗方案来使患者获得益处。阿帕替尼是新研究的小分子血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂,可竞争性拮抗ATP（Adenosine triphosphat,腺嘌呤核苷三磷酸）结合盒转运蛋白上的ATP催化位点,抑制ATP结合盒转运蛋白的外排作用,使癌细胞内的抗癌药物的活性成分增加,从而使癌细胞的多重耐药得到逆转。而且阿帕替尼在乳腺、胃、肺等部位的实体恶性肿瘤已批准应用于临床,效果显着,提示阿帕替尼在各种实体肿瘤的治疗中有广阔的应用前景。目的评价阿帕替尼在治疗耐铂型卵巢癌的临床疗效及安全性,为医生制定耐铂型卵巢癌方案时提供参考依据。方法回顾性分析2015年7月—2019年1月在郑州大学第一附属医院（我院）治疗的耐铂型卵巢癌患者。纳入标准:①年龄18～70岁,完成满意肿瘤细胞减灭术及铂类药物化疗后无瘤生存时间<6个月;②组织病理学为原发性上皮性卵巢癌;③腹部计算机断层扫描（Computed Tomography,CT）提示至少有1个≥10 mm的可测量病灶;④肝肾功能正常,骨髓造血功能正常,心功能Ⅰ～Ⅱ级。排除标准:①铂敏感复发患者,完成铂类药物化疗后,无瘤生存时间>6个月;②组织病理学为非上皮性卵巢癌;③6个月内使用过抗血管生成药物治疗;④有严重肝肾功能损害、严重心脏疾病、骨髓造血功能异常。患者均被告知研究的相关利弊及风险,并签署知情同意书。46例患者纳入本研究,依治疗方案分为2组,单纯化疗组（n=25例）,即吉西他滨+奥沙利铂,其中吉西他滨按照1000mg/m2的剂量于第1天、第8天静脉滴注,奥沙利铂按照130mg/m2的剂量于第2天静脉滴注,28天为1个疗程,化疗2～6个疗程。阿帕替尼联合化疗组（n=21例）,即阿帕替尼（500mg,每天一次,口服）+吉西他滨+奥沙利铂,其中吉西他滨和奥沙利铂的使用方法和剂量同单纯化疗组。在用药期间出现严重毒副反应时,阿帕替尼的剂量可减至250mg。评价指标[依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）及CA125水平]:治疗后肿块消失,肿瘤标志物CA125降至正常,为完全缓解（CR）;肿瘤标志物CA125降低明显（>50%）,基线病灶长径之和缩小≥30%,为部分缓解（PR）;基线病灶长径之和缩小<30%,肿瘤标志物CA125降低大于25%,为稳定（SD）;基线病灶长径之和较前增长或出现新病灶,肿瘤标志物CA125升高,为进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/例数× 100%,疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/例数× 100%。结果两组患者的一般临床资料[年龄、病理类型、FIGO分期、肿块复发大小（cm）、肿瘤分级、转移部位数目、治疗前血清CA125指标、腹水]比较无统计学意义。阿帕替尼联合化疗组（吉西他滨+奥沙利铂）在ORR（p=0.047<0.05）及DCR（p=0.043<0.05）均优于单纯化疗组（吉西他滨+奥沙利铂）,具有统计学意义。单纯化疗组（PR占6例,24.0%）及阿帕替尼联合化疗组（PR占11例,52.4%）的 CA125 水平分别为（72.37±23.33）U/mL 和（49.59±18.61）U/mL,差异有统计学意义（t=2.210,p=0.043）。关于高血压、手足皮肤反应的发生率来说,阿帕替尼联合化疗组较单纯化疗组高,但均处于1-3级,对症支持治疗可缓解。在本研究过程中,两组毒副反应在减量及对症支持治疗后均缓解。结论阿帕替尼联合化疗治疗耐铂型卵巢癌安全,具有一定的疗效,为耐铂型卵巢癌患者的治疗提供新的治疗方案。
刘敏[10]（2020）在《伊立替康联合雷替曲塞治疗复发转移性食管鳞癌的疗效及安全性》文中认为背景:食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤,我国拥有世界上最多的食管癌新确诊病例和死亡病例,而占绝大部分的是食管鳞癌患者,但早期食管癌临床症状隐匿、无特异性,因此食管癌患者诊断时临床分期大多数已是中晚期。尽管多学科治疗方法不断发展,但食管癌的预后改善却不明显,尤其是对既往化疗方案耐药的食管鳞癌患者。目前对于晚期复发转移性食管鳞癌并没有标准的二线及后线治疗方案的推荐。本研究回顾性评估了伊立替康联合雷替曲塞方案治疗既往接受过系统治疗后进展的食管鳞癌患者的有效性和安全性。材料与方法:收集扬州大学附属苏北人民医院在2016年1月至2018年12月期间收治的预处理及评估资料完整且至少接受标准一线化疗后出现进展的38例食管鳞癌患者,回顾性分析伊立替康联合雷替曲塞方案治疗该38例食管癌患者的疗效及安全性。所有患者均第1天接受伊立替康90分钟静脉滴注治疗、第2天接受雷替曲塞30分钟静脉滴注治疗,在化疗用药前30分钟给予5-羟色胺3型受体拮抗剂和质子泵抑制剂预防性减少恶心、呕吐等消化道副反应的发生率。每3周为一周期,治疗最多至6个周期或者直至出现不可接受的毒性反应或发生疾病进展。根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）每两个周期进行疗效评估,根据美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）每个化疗周期进行安全性评估。结果:全组患者共接受了95周期化疗,中位周期数为3（2～6周期）。其中伊立替康中位治疗剂量为178mg/m2（118～217mg/m2）、雷替曲塞中位治疗剂量为2.7mg/m2（2.17～3.07 mg/m2）。在38例患者中,没有出现与治疗相关的死亡,其中部分缓解（partialresponse,PR）9例、疾病稳定（stabledisease,SD）21例、疾病进展（progressive disease,PD）8例。总客观缓解率（objective response rate,ORR）为23.68%（9/38）、疾病控制率（disease control rate,DCR）为78.94%（30/38）。中位随访18.5个月（2～32月）后,中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）分别为105天（25～357天）和221天（32～632天）。既往未接受过5-氟尿嘧啶和接受过5-氟尿嘧啶化疗方案治疗的患者ORR分别为35.00%和11.11%,其差异接近有统计学意义（P=0.08）;既往只接受化疗和接受放化疗治疗的患者ORR分别为37.50%和20.00%,其差异无统计学意义（P=0.27）;既往仅接受一种化疗方案和接受至少二种化疗方案治疗的患者ORR分别为31.82%和12.50%,其差异也无统计学意义（P=0.16）。3/4级白细胞减少5例（13.15%）,3/4级中性粒细胞减少3例（7.89%）,3/4级腹泻1例（2.63%）。结论:伊立替康联合雷替曲塞方案是晚期或复发转移性食管鳞癌患者的一个有效且毒副反应可接受的治疗方案。这为临床选取食管鳞癌患者二线或二线以后治疗方案提供了一项安全有效的新选择。
二、新旧三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂化疗毒性反应分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、新旧三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂化疗毒性反应分析（论文提纲范文）
（1）PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同效应及其作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 1.1 PARP家族及成员 |
| 1.2 PARP抑制剂抗肿瘤机制 |
| 1.3 PARP抑制剂研究进展 |
| 1.4 PARP抑制剂有效人群筛选 |
| 1.5 PARP抑制剂联合用药研究进展 |
| 1.5.1 PARP抑制剂和放射疗法的联合应用 |
| 1.5.2 PARP抑制剂和细胞毒类抗肿瘤药物的联合应用 |
| 1.5.3 PARP抑制剂与靶向药物的联合用药 |
| 1.5.4 PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合效应 |
| 1.5.5 PARP抑制剂联合用药总结 |
| 1.6 存在问题与研究意义 |
| 1.7 研究思路与方案 |
| 1.7.1 PARP抑制剂新型联用方案筛选与验证 |
| 1.7.2 PARP抑制剂和GSK3抑制剂协同效应作用机制 |
| 1.7.3 PARP抑制剂与GSK3抑制剂体内协同效应 |
| 第2章 PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同效应发现及验证 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 药品和试剂 |
| 2.1.2 抗体 |
| 2.1.3 主要仪器设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞复苏、培养和冻存 |
| 2.2.2 SRB染色法 |
| 2.2.3 联合指数(combination index,CI)计算 |
| 2.2.4 流式细胞术检测细胞周期 |
| 2.2.5 流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 2.2.6 Western blot |
| 2.2.7 CRISPR-Cas9敲除 |
| 2.2.8 克隆形成实验 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 PARP抑制剂联合用药高通量筛选流程 |
| 2.3.2 PARP抑制剂联合用药高通量筛选结果 |
| 2.3.3 PARP抑制剂联合用药高通量筛选结果验证 |
| 2.3.4 PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同效应验证 |
| 2.3.5 GSK3 抑制剂浓度依赖性增敏PARP抑制剂simmiparib |
| 2.3.6 PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同诱导细胞周期阻滞和凋亡 |
| 2.3.7 PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同抑制多株结肠癌细胞增殖 |
| 2.3.8 GSK3α和GSK3β敲除细胞株构建及验证 |
| 2.3.9 GSK3β敲除增强PARP抑制剂体外抗肿瘤作用 |
| 2.3.10 GSK3β敲除增强CPT-11和HU体外抗肿瘤作用 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 PARP抑制剂和GSK3抑制剂协同效应作用机制 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 化合物和主要试剂 |
| 3.1.2 抗体 |
| 3.1.3 主要仪器设备 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 细胞培养 |
| 3.2.2 Western blot |
| 3.2.3 免疫荧光实验 |
| 3.2.4 siRNA干扰实验 |
| 3.2.5 HR和NHEJ报告系统实验 |
| 3.2.6 SRB染色法 |
| 3.2.7 CI值计算 |
| 3.2.8 质粒和病毒转染 |
| 3.2.9 Real-time PCR实验 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 GSK3β抑制或敲除与PARP抑制剂协同增加复制叉压力和DSB |
| 3.3.2 GSK3β抑制剂与PARP抑制剂协同产生有丝分裂灾难 |
| 3.3.3 GSK3β抑制或蛋白下调抑制HR功能 |
| 3.3.4 GSK3β抑制或敲除下调BRCA1蛋白表达 |
| 3.3.5 GSK3β抑制或敲除下调BRCA1 mRNA表达 |
| 3.3.6 GSK3β通过Snail/Slug调控BRCA1表达 |
| 3.3.7 MG-132不影响GSK3β抑制和敲除介导的BRCA1的蛋白下调 |
| 3.3.8 GSK3抑制剂能在多株结肠癌细胞株中下调BRCA1的表达 |
| 3.3.9 BRCA1影响PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同效应 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 PARP抑制剂与GSK3抑制剂的体内协同效应 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 药品、动物和试剂 |
| 4.1.2 动物 |
| 4.1.3 抗体 |
| 4.1.4 主要仪器设备 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 细胞培养 |
| 4.2.2 裸小鼠皮下移植瘤药效实验 |
| 4.2.3 Western blot |
| 4.2.4 免疫组化 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 Simmiparib和LY2090314协同抑制结肠癌裸小鼠皮下移植瘤生长 |
| 4.3.2 GSK3β敲除增强simmiparib体内抗肿瘤作用 |
| 4.4 讨论 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 总结 |
| 5.1.1 发现并验证PARP抑制剂与GSK3抑制剂具有协同效应 |
| 5.1.2 发现GSK3β在复制叉压力产生和DNA双链损伤应答中的作用 |
| 5.1.3 阐明PARP抑制剂和GSK3抑制剂协同效应与BRCA1相关 |
| 5.1.4 阐明PARP抑制剂与GSK3抑制的体内协同效应 |
| 5.2 尚待解决的问题及工作计划 |
| 参考文献 |
| 附录一 研究生期间已发表文章 |
| 附录二 研究生期间参加会议 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（2）靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一部分 靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究 |
| 第1 章 引言 |
| 第2章 靶向Claudin18.2 ADC LZ1904 抗肿瘤作用及机制研究 |
| 第1节 稳定表达人Claudin18.2 细胞株构建及验证 |
| 第2节 LZ1904 的体外抗肿瘤作用及机制 |
| 第3章 靶向Nectin-4 ADC LMA282 抗肿瘤作用及机制研究 |
| 第1节 稳定表达人Nectin-4 细胞株构建及验证 |
| 第2节 LMA282 的体外抗肿瘤作用及机制 |
| 第3节 LMA282 体内抗肿瘤活性评价 |
| 第4章 总结与讨论 |
| 第二部分 PARP抑制剂TSL-1502 抗肿瘤作用及机制研究 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 TSL-1502 抗肿瘤作用及机制研究 |
| 第3章 总结与讨论 |
| 参考文献 |
| 附录1 缩略词表 |
| 附录2 图表目录 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（3）齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一篇 文献综述 |
| 第1章 革兰氏阴性菌耐药性研究进展 |
| 1.1 肠杆菌科细菌耐药性研究现状 |
| 1.2 铜绿假单胞菌耐药性研究现状 |
| 1.3 不动杆菌耐药性研究现状 |
| 第2章 金黄色葡萄球菌耐药性研究进展 |
| 2.1 金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性研究 |
| 2.2 金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药性研究 |
| 2.3 金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素耐药性研究 |
| 2.4 金黄色葡萄球菌对四环素类抗生素耐药性研究 |
| 2.5 金黄色葡萄球菌对磷霉素耐药性研究 |
| 2.6 金黄色葡萄球菌对氯霉素耐药性研究 |
| 2.7 金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药性研究 |
| 2.8 金黄色葡萄球菌对磺胺类抗生素耐药性研究 |
| 2.9 金黄色葡萄球菌对其它抗生素耐药性研究 |
| 第3章 细菌性溶血素研究进展 |
| 3.1 金黄色葡萄球菌溶血素在其致病过程中的作用研究 |
| 3.2 单增李斯特菌溶血素(LLO) |
| 3.3 肺炎球菌溶血素(PLY) |
| 3.4 猪链球菌溶血素(SLY) |
| 3.5 产气荚膜梭菌溶血素(PFO) |
| 3.6 大肠杆菌溶血素 |
| 第4章 主要五环三萜类化合物的药理学作用研究进展 |
| 4.1 齐墩果酸 |
| 4.2 熊果酸 |
| 4.3 山楂酸 |
| 4.4 科罗索酸 |
| 4.5 其它五环三萜化合物 |
| 第5章 新型抗耐药菌感染药物研究进展 |
| 5.1 现有抗生素的改造和联合使用研究 |
| 5.2 新型抗菌药物的研究 |
| 5.3 天然化合物在抗耐药菌感染中的替代策略研究 |
| 第二篇 研究内容 |
| 第1章 广谱β-内酰胺酶抑制剂的筛选 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第2章 齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体外协同作用研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体内协同作用研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 齐墩果酸抑制细菌性溶血素活性作用的发现 |
| 4.1 材料 |
| 4.2 方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 齐墩果酸抑制Β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用机制的确证 |
| 5.1 材料 |
| 5.2 方法 |
| 5.3 结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 本硕博连读期间发表学术论文 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（4）七鳃鳗LIP蛋白对人肺癌细胞识别和杀伤作用机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 肺癌的发病机制及临床表现 |
| 1.1.1 肺癌的发生 |
| 1.1.2 罹患肺癌的危险因素 |
| 1.1.3 肺癌的临床表现 |
| 1.2 肺癌的诊断 |
| 1.2.1 肺癌的辅助影像学检查 |
| 1.2.2 获取肺癌组织学或细胞学检查技术 |
| 1.2.3 肺癌的实验室血清学检查 |
| 1.2.4 肺癌的病理学评估 |
| 1.3 肺癌的治疗 |
| 1.4 肺癌的靶向治疗 |
| 1.4.1 非小细胞肺癌靶向药物 |
| 1.4.1.1 以表皮生长因子受体为靶点的药物 |
| 1.4.1.2 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制药 |
| 1.4.1.3 ROS1 重排抑制药 |
| 1.4.1.4 血管内皮生长因子为靶点的药物 |
| 1.4.1.5 其他 |
| 1.4.2 非小细胞肺癌免疫治疗药物 |
| 1.4.3 SCLC靶向药物的现状 |
| 1.5 七鳃鳗LIP的发现及细胞毒作用 |
| 1.6 本研究目的及意义 |
| 第2章 七鳃鳗LIP蛋白对23 种肿瘤细胞杀伤活性比较分析 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 主要材料 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 重组LIP蛋白的表达及纯化 |
| 2.2.2 重组LIP蛋白浓度测定 |
| 2.2.3 重组LIP蛋白活性鉴定 |
| 2.2.4 细胞培养 |
| 2.2.5 重组LIP蛋白细胞毒性测定 |
| 2.2.6 流式细胞仪对LIP蛋白杀伤肿瘤细胞定量分析 |
| 2.2.7 Western blot检测LIP蛋白在细胞膜表面的沉积 |
| 2.2.8 数据统计 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 重组LIP蛋白的纯化 |
| 2.3.2 流式细胞仪检测LIP蛋白对肿瘤和正常细胞的识别 |
| 2.3.3 Western Blot检测LIP蛋白在细胞表面的沉积 |
| 2.3.4 LIP蛋白细胞毒性测定 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 LIP蛋白对三种肺癌细胞的生物学活性分析 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 主要材料 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 Operetta TM高内涵成像分析系统检测LIP蛋白对三种肺癌细胞的杀伤活性 |
| 3.2.2 荧光显微镜检测LIP对三种肺癌细胞微团杀伤活性 |
| 3.2.3 LDH检测LIP对三种肺癌细胞的杀伤活性 |
| 3.2.4 Operetta TM高内涵成像分析系统检测LIP联合顺铂对三种肺癌细胞的杀伤作用 |
| 3.2.5 细胞划痕实验检测LIP蛋白对三种肺癌细胞迁移能力的影响 |
| 3.2.6 免疫荧光检测LIP蛋白对细胞骨架的影响 |
| 3.2.7 数据统计 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 LIP蛋白对三种肺癌细胞杀伤活性探究 |
| 3.3.2 LIP蛋白与多种化疗药物对三种肺癌细胞杀伤活性比较探究 |
| 3.3.3 LIP蛋白与顺铂联合作用三种肺癌细胞探究 |
| 3.3.4 LIP蛋白对三种肺癌细胞迁移能力探究 |
| 3.3.5 LIP蛋白对三种肺癌细胞骨架的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 LIP蛋白对三种肺癌细胞线粒体膜电位及细胞凋亡的影响 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 主要材料 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.3 主要仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 免疫荧光检测LIP蛋白对线粒体的影响 |
| 4.2.2 Annexin V-FITC检测LIP作用肺癌细胞后细胞凋亡情况 |
| 4.2.3 流式细胞仪检测LIP作用肺癌细胞后细胞凋亡情况 |
| 4.2.4 流式细胞术检测LIP蛋白作用后肺癌细胞线粒体膜电位变化 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 LIP蛋白对三种肺癌细胞线粒体损伤探究 |
| 4.3.2 LIP蛋白诱导三种肺癌细胞凋亡检测 |
| 4.3.3 LIP蛋白通过影响线粒体膜电位变化抑制线粒体功能 |
| 4.4 讨论 |
| 第5章 LIP蛋白通过引起内质网应激激活细胞凋亡通路 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 主要材料 |
| 5.1.2 主要试剂 |
| 5.1.3 主要仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 免疫荧光检测LIP蛋白对三种肺癌细胞内质网的影响 |
| 5.2.2 共聚焦监测LIP蛋白对三种肺癌细胞内ROS的影响 |
| 5.2.3 细胞蛋白提取及蛋白浓度定量 |
| 5.2.4 WesternBlot检测内质网应激及加入抑制剂后凋亡通路相关蛋白的表达 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 LIP蛋白对三种肺癌细胞内质网的损伤 |
| 5.3.2 LIP蛋白作用三种肺癌细胞后ROS含量变化情况 |
| 5.3.3 三种肺癌细胞中内质网应激诱导的凋亡通路相关蛋白表达情况 |
| 5.4 讨论 |
| 第6章 LIP蛋白在荷瘤小鼠及人源肿瘤组织水平对瘤体的识别和抑瘤作用 |
| 6.1 实验材料 |
| 6.1.1 主要材料 |
| 6.1.2 主要试剂 |
| 6.1.3 主要仪器 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 注射LIP蛋白对小鼠肺癌细胞瘤的影响 |
| 6.2.2 透射电镜观察鼠肺癌肿瘤组织 |
| 6.2.3 人肺癌肿瘤组织的保存处理 |
| 6.2.4 肿瘤组织包埋及冰冻切片的制备 |
| 6.2.5 人肺癌肿瘤组织的HE染色 |
| 6.2.6 人肺癌肿瘤组织的免疫组织化学染色 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 小鼠肺癌细胞瘤注射LIP蛋白后的变化 |
| 6.3.2 LIP蛋白促小鼠A549-Luc-C8 细胞瘤的细胞凋亡 |
| 6.3.3 LIP蛋白对荷瘤小鼠正常组织形态的影响 |
| 6.3.4 人肺癌组织的HE染色 |
| 6.3.5 LIP蛋白特异性识别人肺癌组织 |
| 6.4 讨论 |
| 全文总结 |
| 本文创新点 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文情况 |
| 读博期间参与的科研项目 |
| 致谢 |
（5）铂耐药复发性卵巢癌的治疗进展（论文提纲范文）
| 1 化疗药物治疗 |
| 1.1 紫杉醇 |
| 1.2 脂质体 |
| 1.3 拓扑替康 |
| 1.4 吉西他滨 |
| 1.5 口服依托泊苷 |
| 1.6 多西他赛 |
| 1.7 口服环磷酰胺 |
| 2 靶向药物治疗 |
| 2.1 抗血管生成抑制剂 |
| 2.1.1 血管内皮生长因子抑制剂 |
| 2.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 |
| 2.1.3 血管生成素抑制剂 |
| 2.2 PARP抑制剂 |
| 2.3 其他 |
| 3 内分泌治疗 |
| 4 免疫检查点抑制剂治疗 |
（6）基于二氢卟吩骨架的新型小分子光敏剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 肿瘤光动力治疗与二氢卟吩类光敏剂的研究进展 |
| 一、肿瘤光动力治疗概述 |
| 二、肿瘤光动力治疗的药理作用机制 |
| 三、肿瘤光动力治疗的缺陷 |
| 四、光敏剂概述 |
| 五、上市及处于临床试验阶段的二氢卟吩类光敏剂 |
| (一)他拉泊芬钠 |
| (二)替莫泊芬 |
| (三)维替泊芬 |
| (四)帕利泊芬 |
| (五)HPPH |
| (六)锡乙基初紫红素 |
| (七)Redaporfin |
| 六、第三代二氢卟吩类光敏剂 |
| (一)生物分子偶联二氢卟吩类光敏剂 |
| (二)靶向药物或其药效团偶联二氢卟吩类光敏剂 |
| (三)抗体偶联二氢卟吩类光敏剂 |
| (四)高分子材料装载的二氢卟吩类光敏剂 |
| 七、二氢卟吩类光敏剂介导的光动力治疗与其他肿瘤治疗方式联用 |
| (一)与化学治疗联用 |
| (二)与放射治疗联用 |
| (三)作为手术治疗的辅助疗法 |
| (四)与免疫治疗联用 |
| (五)与光热治疗联用 |
| 八、总结与展望 |
| 九、参考文献 |
| 第二章 二氢卟吩e_4醚类氨基酸类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| (一)中间体二氢卟吩e_4的合成 |
| (二)二氢卟吩e_4氨基酸类目标化合物的合成 |
| (三)二氢卟吩e_4醚类目标化合物的合成 |
| (四)二氢卟吩e_4醚类氨基酸类目标化合物的合成 |
| 三、光物理化学性质 |
| 四、目标化合物体外抗肿瘤活性评价 |
| 五、高活性化合物14b在B16-F10细胞内的定位 |
| 六、高活性化合物14b提升A549细胞ROS水平 |
| 七、高活性化合物14b诱导A549细胞凋亡 |
| 八、高活性化合物14b诱导B16-F10细胞自噬 |
| 九、高活性化合物14b对A549细胞周期的阻滞作用 |
| 十、高活性化合物14b的体内抗肿瘤活性研究 |
| 十一、小结 |
| 十二、实验部分 |
| (一)化学实验部分 |
| (二)光物理化学性质实验 |
| (三)体外抗肿瘤活性及机制实验 |
| (四)体内抗肿瘤活性实验 |
| 十三、参考文献 |
| 第三章 ABCG2 介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 第一节 伊马替尼与达沙替尼抑制ABCG2 介导的肿瘤多药耐药的初步研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、伊马替尼与达沙替尼的体外抗肿瘤活性 |
| 三、伊马替尼与达沙替尼增强HepG2细胞对二氢卟吩e_6的敏感性 |
| 四、伊马替尼与达沙替尼对HepG2细胞中ABCG2蛋白表达量的影响 |
| 五、伊马替尼与达沙替尼对HepG2细胞中ABCG2蛋白细胞内定位的影响 |
| 六、伊马替尼与达沙替尼对HepG2细胞中ATP酶活性影响 |
| 七、伊马替尼与达沙替尼对二氢卟吩e_6在HepG2 细胞中蓄积的影响 |
| 八、小结 |
| 九、实验部分 |
| (一)体外抗肿瘤活性测试 |
| (二)Western Blot |
| (三)免疫荧光 |
| (四)ATP酶活性检测 |
| (五)化合物在细胞内的蓄积 |
| 十、参考文献 |
| 第二节 ABCG2 介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| (一)A类目标光敏分子的合成 |
| (二)B类目标光敏分子的合成 |
| (三)目标高分子前药的合成 |
| 三、光物理化学性质 |
| 四、目标高分子胶束的体外表征 |
| 五、目标化合物体外抗肿瘤活性评价 |
| 六、高活性化合物29b的水溶性与稳定性 |
| 七、高活性化合物29b对 HepG2细胞中ABCG2蛋白表达量的影响 |
| 八、HepG2细胞中光敏分子的外排 |
| 九、高活性化合物29b在HepG2细胞内的定位 |
| 十、高活性化合物29b提升HepG2细胞ROS水平 |
| 十一、高活性化合物29b诱导HepG2细胞凋亡 |
| 十二、高活性化合物29b诱导HepG2细胞自噬 |
| 十三、高活性化合物29b对HepG2细胞周期的阻滞作用 |
| 十四、高活性化合物29b的体内抗肿瘤活性研究 |
| 十五、小结 |
| 十六、实验部分 |
| (一)化学实验部分 |
| (二)光物理化学性质实验 |
| (三)高分子体外表征实验 |
| (四)体外抗肿瘤活性及机制实验 |
| (五)体内抗肿瘤活性实验 |
| 十七、参考文献 |
| 第四章 刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 第一节 刺激响应型药物释放系统在肿瘤治疗中的应用 |
| 一、肿瘤微环境中的内源性刺激因素 |
| 二、刺激响应型药物释放系统 |
| (一)pH响应型药物释放系统 |
| (二)氧化还原响应型药物释放系统 |
| (三)酶响应型药物释放系统 |
| (四)低氧响应型药物释放系统 |
| (五)光响应型药物释放系统 |
| (六)温度响应型药物释放系统 |
| (七)磁场响应型药物释放系统 |
| 三、回顾与展望 |
| 四、参考文献 |
| 第二节 刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| (一)基于酰腙键的光化疗双模抗肿瘤目标分子的合成 |
| (二)基于二硫键的光化疗双模抗肿瘤目标分子的合成 |
| (三)不含刺激响应Linker的光化疗双模抗肿瘤目标分子的合成 |
| 三、光物理化学性质 |
| 四、目标化合物的体外释放研究 |
| (一)色谱条件的确定 |
| (二)5-氟尿嘧啶在弱酸性条件下的体外释放 |
| (三)SAHA和西达本胺在高GSH条件下的体外释放 |
| 五、目标化合物体外抑酶及抗肿瘤活性评价 |
| 六、高活性化合物36a对B16-F10细胞中乙酰化组蛋白表达量的影响 |
| 七、高活性化合物32与36a提升B16-F10细胞ROS水平 |
| 八、高活性化合物32、36a及43a诱导B16-F10细胞凋亡 |
| 九、高活性化合物32、36a与43a对B16-F10细胞周期的阻滞作用 |
| 十、高活性化合物36a的体内抗肿瘤活性研究 |
| 十一、小结 |
| 十二、实验部分 |
| (一)化学实验部分 |
| (二)光物理化学性质实验 |
| (三)体外释放实验 |
| (四)体外抑酶、抗肿瘤活性及机制实验 |
| (五)体内抗肿瘤活性实验 |
| 十三、参考文献 |
| 全文总结 |
| 在读期间以第一作者发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附录 |
（7）蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性及干预措施断面调查研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1 材料 |
| 2 研究方法 |
| 3 观察指标 |
| 4 质量控制 |
| 5 统计学处理 |
| 结果 |
| 1.两组基线比较 |
| 2.两组临床数据比较 |
| 3.蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的危险因素分析 |
| 讨论 |
| 1、蒽环类药物致肿瘤患者心脏毒性的机制分析 |
| 2、肿瘤患者化疗心脏毒性损伤早期监测的价值 |
| 3、减少肿瘤患者化疗心脏毒性损伤干预策略 |
| 4 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 综述 蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（8）芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 化疗相关血细胞减少现代医学治疗进展 |
| 1 肺癌及乳腺癌常用化疗药物的血液学毒性 |
| 2 常用化疗方案的血液学毒性 |
| 3 化疗相关中性粒细胞减少症的治疗进展 |
| 4 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二: 化疗相关血细胞减少的中医药防治进展 |
| 1 单味中药 |
| 2 中药药对 |
| 3 经典组方 |
| 4 自拟组方的临床研究 |
| 5 中成药 |
| 6 中药注射制剂 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究 |
| 研究方案及内容 |
| 研究结果 |
| 1 入组情况及病例分布 |
| 2 人口学资料与基线资料 |
| 3 疗效指标 |
| 4 分病种统计-肺癌 |
| 5 分病种统计-乳腺癌 |
| 6 中医疗效指标 |
| 7 不良反应及安全性 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常机制研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 创新点 |
| 3 不足、改进与展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）阿帕替尼治疗耐铂型卵巢癌的疗效与安全性观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略语名词对照表 |
| 前言 |
| 1 资料及方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 铂类耐药型复发性卵巢癌的耐药机制及研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果 |
| 致谢 |
（10）伊立替康联合雷替曲塞治疗复发转移性食管鳞癌的疗效及安全性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 1、病例选择 |
| 2、纳入标准及排除标准 |
| 3、治疗计划 |
| 4、治疗评估 |
| 5、统计分析 |
| 第三章 结果 |
| 1、病例特征 |
| 2、治疗总结 |
| 3、治疗疗效及生存分析 |
| 4、既往接受5-Fu化疗和未接受5-Fu化疗的亚组疗效及生存分析 |
| 5、既往接受放化疗和接受单纯化疗的亚组疗效及生存分析 |
| 6、研究方案作为二线或作为三线及以上治疗的亚组疗效及生存分析 |
| 7、毒副反应 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 晚期复发转移性食管癌的系统治疗 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
四、新旧三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂化疗毒性反应分析（论文参考文献）
- [1]PARP抑制剂与GSK3抑制剂协同效应及其作用机制研究[D]. 张宁. 中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所), 2021
- [2]靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究[D]. 朱西. 中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所), 2021(08)
- [3]齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究[D]. 周永林. 吉林大学, 2021(01)
- [4]七鳃鳗LIP蛋白对人肺癌细胞识别和杀伤作用机制的研究[D]. 宋晓萍. 辽宁师范大学, 2021(09)
- [5]铂耐药复发性卵巢癌的治疗进展[J]. 郑双双,刘国艳. 天津医科大学学报, 2021(03)
- [6]基于二氢卟吩骨架的新型小分子光敏剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 张星杰. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(01)
- [7]蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性及干预措施断面调查研究[D]. 唐正萍. 西南医科大学, 2021(01)
- [8]芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨[D]. 赵同德. 北京中医药大学, 2020(04)
- [9]阿帕替尼治疗耐铂型卵巢癌的疗效与安全性观察[D]. 张锦. 郑州大学, 2020(02)
- [10]伊立替康联合雷替曲塞治疗复发转移性食管鳞癌的疗效及安全性[D]. 刘敏. 扬州大学, 2020(04)