一、内皮素受体拮抗剂的药理学与临床研究进展（论文文献综述）
楚鎏慈[1]（2021）在《宋立群教授辨治糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期验方的挖掘及其网络药理学机制探讨》文中研究表明目的:收集宋立群教授辨治糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的医案进行数据挖掘,总结其临床经验与核心验方;对宋师治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的核心经验方进行网络药理学分析及分子对接技术验证,探讨宋师经验方治疗糖尿病肾病的作用机制。方法:1.收集2010年1月-2020年9月于黑龙江中医药大学附属第一医院肾病科门诊就诊,由导师宋立群教授诊治的567例糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期患者作为研究对象,将病例进行标准化处理后,运用中医传承计算平台（V3.0）对于症候、方药等进行数据挖掘,结合宋师相关医案、论着进行研读,对挖掘结果进行分析,从中提炼宋师辨治经验及核心经验方。2.选取宋立群教授辨治糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的核心经验方进行网络药理学分析及分子对接技术验证,我们利用TCMSP数据库筛选宋师经验方中的生物活性成分及作用靶点,利用GeneCard5、OMIM、Pharm GKB等数据库检索糖尿病肾病的基因靶点,使用Uniprot、Perl及R软件将药物相关成分靶点及疾病相关基因靶点进行整合汇总,筛选出共同作用靶点,借助Cytoscape构建药物与疾病调控网络,利用STRNG数据库构建蛋白互作网络,运用R软件进行GO与KEGG基因功能富集分析并可视化,使用Autodock vina对活性成分及靶点蛋白进行分子对接。结果:1.一般情况:本研究最终纳入567例糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期首诊处方,共计诊次2194次,男性（358例,63.14%）多于女性（209例,36.86%）;宋师辨证分型后将本虚证型分为脾肾亏虚证（401例,70.72%）和肝脾肾虚证（166例,29.27%）,兼夹的标实证分为水湿证（259例,46.67%）、血瘀证（156例,27.51%）及不兼实证（152例,26.82%）。2.症状情况:本研究纳入的567例病例中,主要症候为腰膝酸软、尿多泡沫、呕恶纳呆、小便清长、夜尿频多、腹胀便溏、神疲乏力、手足浮肿、肢体浮肿、面目浮肿等;脾肾亏虚证的主要症候为腹胀便溏、少气懒言、呕恶纳呆、面色萎黄等;肝脾肾虚证的主要症候为咽干口燥、盗汗、视物模糊、大便干结、头晕目眩、五心烦热、口渴喜饮等;水湿证的主要症候为肢体浮肿、手足浮肿、肢体困重、形体肥胖、胸闷不舒等;血瘀证的主要症候为皮下瘀斑、口唇紫暗、定位刺痛、夜间加重、肌肤甲错、肢体麻木、尿血等。3.处方用药情况:首诊处方567张,共涉及中药217味,总使用频数9831次,频次排名前10味的中药为:黄芪、白术、金樱子、女贞子、芡实、茯苓、覆盆子、沙苑子、菟丝子、白果;脾肾亏虚证特色用药为:陈皮、锁阳、石莲子、桑螵蛸;肝脾肾虚证特色用药为:桑椹、墨旱莲、山茱萸、牛膝、山楂、鸡内金;水湿证特色用药为:桑白皮、路路通、穿山龙、苏木;血瘀证特色用药为:生地黄炭、熟地黄炭、大蓟炭、小蓟炭、丹参、郁金、鸡血藤、瓜萎;用药药性主要为平性药,其次为温性药、寒性药,药味以甘性药、苦性药、酸性药为主,归经以肾经,脾经和肝经为主,宋立群教授常用药对组合6对,药物组合9组,567首方剂聚类分析共聚为4类。4.网络药理学研究及分子对接技术验证:经过筛选得知,宋师经验方中46种活性成分可作用于糖尿病肾病的223个靶点,主要活性成分为β-胡萝卜素、β-谷苗醇、鞣花酸、刺芒柄花素、异鼠李素、山柰酚、木犀草素、苦参碱、槲皮苷、芝麻素等;核心靶点为MYC、JUN、CCND1、TP53、CDKN1A、RB1、AKT1、MAPk1、RELA、CTNNB1 等;GO功能富集分析主要涉及聚合酶Ⅱ转录调节复合物活化、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶全酶复合物、转录调节复合物等生物学过程;KEGG通路富集分析主要涉及糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路,人巨细胞病毒感染信号通路,胰岛素抵抗,IL-17信号通路,TNF信号通路,PI3 K-Akt信号通路,Th 17细胞分化机制,p53信号通路等;度值最高的有效成分配体与受体进行分子对接,得到19对配体-受体（结合自由能≤-5.0KJ·mol-1）的分子对接结果。结论:1.黄芪、白术、茯苓、覆盆子、女贞子、芡实、金樱子、菟丝子、沙苑子为宋立群教授治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的核心经验方。2.宋师认为糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的病机为“本虚标实”,治疗时始终秉承“肝脾肾同调,补虚扶正;湿与瘀并治,泻实祛邪”的诊疗思路。3.宋师经验方治疗糖尿病肾病具有“多成分-多靶点-多途径”的特点,网络药理学及分子对接结果显示该方主要通过调节AGE-RAGE、IL-17、TNF等信号通路参与炎症反应、氧化应激反应、糖脂代谢反应、胰岛素效应及细胞生长因子等生物学功能,从而作用于糖尿病肾病,以达到控制其发生、发展的目的。
金莹[2]（2021）在《ET-1对初级感觉神经元P2X3受体电生理活动的增强作用》文中认为目的:内皮素-1（ET-1）是一种内源性血管活性肽,在多种疼痛中具有致痛作用。ET-1作用于血管内皮细胞上的内皮素受体,可以敏化ATP的释放,这些释放的ATP激活位于伤害性感受器的P2X3受体,可导致机械痛敏。在初级感觉神经元,内皮素受体和P2X3受体均有表达,但目前尚不清楚它们之间是否存在相互作用。本研究发现ET-1对大鼠背根神经节（DRG）神经元P2X3受体的活动具有增强作用。方法:（1）利用全细胞膜片钳技术,记录SD大鼠急性分离的DRG神经元P2X3受体的电生理活动。（2）大鼠足趾局部注射ET-1和α,β-甲基-ATP（α,β-meATP）引起大鼠机械痛敏,观察P2X3受体的阻断剂A-317491对ET-1诱导机械痛敏的影响。结果:在DRG神经元,预处理ET-1浓度依赖性地增强由P2X3受体介导的α,β-meATP引起的内向电流。ET-1使α,β-meATP的浓度-效应曲线向上移动,预处理ET-1后,α,β-meATP的最大电流反应增加34.38±4.72%。ET-1增强α,β-meATP引起的电流与细胞的钳制电压无关。ET-1对P2X3受体介导的电流的增强涉及内皮素受体A（ETAR）,不涉及内皮素受体B（ETBR）。阻断细胞内G-蛋白或蛋白激酶C（PKC）信号能显着地抑制ET-1的增强作用。此外,大鼠足趾局部注射ET-1和α,β-meATP都可引起机械痛敏,两者结合应用对机械痛敏有协同作用。药理学阻断P2X3受体后,ET-1诱导的机械痛敏显着减轻。结论:这些结果表明在初级感觉神经元,ET-1通过ETAR和PKC信号通路可以敏感化P2X3受体。我们的发现表明,外周ET-1引起机械痛敏,其机制不仅通过增加血管内皮细胞ATP的释放,还可通过增强伤害性初级感觉神经末梢P2X3受体的功能来实现。
刘辉[3]（2021）在《三化汤成分芦荟大黄素抑制小鼠蛛网膜下腔出血后炎症反应的研究》文中研究指明目的:蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）分自发性与创伤性SAH,其中75～80%的自发性SAH是由于颅内动脉瘤破裂引起。虽然SAH只占脑卒中的5%,但由于其高病死率,且患病平均年龄仅为55岁,因此,SAH是严重威胁人类健康的疾病之一。从全球来看,日本和芬兰高发,美洲中南部低发,且女性多于男性（为男性病患的1.24倍）。既往认为脑血管痉挛是SAH预后不良的主要原因,但随着对内皮受体拮抗剂克拉生坦的临床研究（Conscious-2）结果的公布,对SAH的病理生理过程又有了重新认识,目前较多观点认为早期脑损伤（early brain injury,EBI）在SAH病理生理过程中起到了关键作用,是导致SAH预后不良的主要原因,同时也是治疗SAH的关键时间窗。而在EBI阶段SAH可引发包括炎症反应、神经细胞凋亡、血脑屏障破坏及氧化应激等诸多病理生理过程。因此又将研究热点转向了这些病理生理过程。中国传统医学将SAH引发的病症归于中风和真头痛的范畴,三化汤最早记载于刘完素所着的《素问病机气宜保命集》,该书中有对中风的详细描述,所包含的治疗中风的方剂沿用至今。三化汤也是国家中医药管理局与国家药品监督管理局编订的《古代经典名方目录（第一批）》百个经典名方之一,是推荐的用于治疗中风的方剂。网络药理学作为阐释中药方剂作用机制的手段之一,是对中药方剂所包含的已知天然化学成分及其对应的作用靶点的分析整合,找到中药方剂候选靶点与目标疾病之间的作用信息,构建出“疾病基因-药物靶点分子网络”,最后分析网络的拓扑特征并将这些药物靶点进行富集分析。由于三化汤中含有众多化学成分,SAH的病理生理机制复杂,所涉及到的疾病靶点数目庞大,因此应用网络药理学筛选三化汤药物成分及治疗SAH的主要靶点通路,解释其作用机制,并在之后的动物模型中加以验证。最终,经筛选出的三化汤成分芦荟大黄素（Aloe-emodin,AE）是一种天然蒽醌类化合物,目前研究表明蒽醌类化合物有减轻脑缺血再灌注损伤、抑制炎症反应、抗病毒、抗肿瘤等多种药理作用,但尚缺乏关于AE在SAH中治疗作用的研究报道,因此本研究旨在探讨三化汤成分AE在SAH早期脑损伤中所起的作用及其机制。方法:第一部分实验是应用网络药理学分析三化汤的药理作用,首先构建SAH疾病数据库:利用CTD数据库、Drug Bank数据库、TTD数据库、Dis Ge NET数据库搜索出SAH疾病的相关靶点。其次在TCMSP数据库搜索出三化汤各单味药化学组成,并整理出药物成分对应的口服生物利用度、类药性数值。之后在PUBCHEM数据库检索出各药物化学成分的SMILES结构式,并将搜索出的SMILES结构式输入至Swiss Target Prediction数据库及SEA数据库找出三化汤各成分所对应的靶点并建库。再利用STRING数据库及Cytoscope软件得到SAH靶点-药物靶点间的蛋白质-蛋白质相互作用关系并将图像进行可视化输出。最后应用Gene MANIA数据库、Metascape数据库对三化汤的药物成分靶点进行富集分析。实验第二部分是对三化汤网络药理学分析结果的验证。用大黄、羌活、枳实及厚朴的颗粒制剂配置成三化汤制剂并计算出实验动物的给药剂量,雄性C57BL/6品系SPF级小鼠为实验对象,采用灌胃方式给药,每日2次,灌胃5日后制作SAH小鼠模型,动物模型采用颈内动脉穿刺的方法,并对SAH模型的严重程度进行评分,评分≤7分的小鼠将排除在本研究之外。小鼠随机分为Sham组、Vehicle组、0.5×SHD、1×SHD、2×SHD共5组。通过比较三化汤灌胃干预前后疾病模型组与药物治疗组改良的加西亚神经功能评分、平衡木评分、脑水含量、炎症因子TNF-α及IL-10前后表达情况明确三化汤对SAH模型小鼠的治疗作用。网络药理学分析提示三化汤的成分AE具有抑制炎症反应的作用,因此实验的第三部分是对AE治疗SAH动物模型疗效的评估。AE的给药方式是腹腔注射,评估的时间点分别是SAH造模后24小时及72小时。实验对象是雄性C57BL/6品系SPF级小鼠,SAH后24小时时间点分为Sham组、Vehicle组、AE（10mg/kg）组、AE（20mg/kg）组及AE（40mg/kg）组。SAH后72小时时间点分为Sham组、Vehicle组及AE（20mg/kg）组。通过比较AE干预前后疾病模型组与药物治疗组改良的加西亚神经功能评分、平衡木评分、脑水含量、神经元的凋亡、紧密连接蛋白ZO-1和Occludin、Iba-1、NF-κB及PKA/CREB通路相关蛋白前后表达情况明确三化汤成分AE对SAH模型小鼠的治疗作用。结果:1.三化汤网络药理学分析结果表明,在CTD数据库、Drug Bank数据库、TTD数据库及Dis Ge NET数据库共搜索出与SAH关联性较强的334个靶点,在TCMSP数据库中检索并依照口服生物利用度及类药性筛选出三化汤的药物成分共55个:大黄的药物成分16个;枳实的药物成分22个;厚朴的药物成分2个;羌活的药物成分15个。药物成分所对应的靶点共127个。经Cytoscope软件的Merge插件得到三化汤治疗SAH的关键靶点共21个,其中ADORA1,ADORA2A,NOS2,PTGS2是与炎症相关的靶点。三化汤药物成分经Gene MANIA数据库将三化汤药物成分靶基因按照功能富集后得到与炎症反应相关基因14个,分别是ALOX15、ADORA1、ADORA2A、ADORA3、AOX1、CXCR1、KIT、NOS2、NOX4、NR1H3、PIK3CG、PLA2G2A、PTGS2、SYK。与钙离子转运相关的基因有7个,分别是DRD4、HTR2B、OPRM、MYLK、CAMK2B、PLA2G1B、F2。与免疫反应相关的细胞活化基因有5个,分别是RORA、RORC、KIT、SYK、RIK3CG。与蛋白激酶活性相关的基因有7个,分别是PLA2GIB、INSR、CDK1、KIT、PKN1、ALK、DRD4。与胶质细胞分化相关的基因有4个,分别是F2、CDK1、CDK5、CDK6。与铁离子结合相关的基因有3个,分别是FTO、ALOX5、ALOX15。与炎症细胞激活相关的基因有5个,分别是:PIK3CG、SYK、KIT、RORC、RORA。与炎症细胞介导的免疫反应相关的基因有KIT、SYK、PIK3CG、OIA2G1B、NOS2。与自噬相关的基因有4个,分别是AKT1、DAPK1、MAPT、HTR2B。与神经再生相关的基因有9个,分别是AKT1、F2、CAMK2B、ACHE、OPRM1、MAPT、CDK1、CDK5,CDK5R1。与神经元投射发育相关的基因有6个,分别是CAMK2B、ACHE、AKT1、MAPT、CDK5、CDK5R1。2.三化汤网络药理学分析在小鼠SAH模型中的验证结果表明三化汤可减轻SAH急性期神经功能损伤,与Vehicle组比较,1×SHD、2×SHD组提高了改良的加西亚神经功能及平衡木实验评分,减轻了脑水含量,炎症因子TNF-α表达降低而IL-10表达增加。3.经动物实验验证,三化汤成分AE可以减轻SAH神经功能损伤:与Vehicle组比较,AE（20mg/kg）组改善了SAH后24及72小时改良的加西亚神经功能评分,AE（20mg/kg）组、AE（40mg/kg）组在SAH后24小时的平衡木实验评分也同样得到改善,AE（20mg/kg）组提高了SAH后72小时的平衡木实验评分,经AE干预治疗后脑水含量在SAH后24及72小时均有所降低。在SAH后24小时,蛋白质免疫印迹检测结果表明,与Vehicle组相比,AE（20mg/kg）组、AE（40mg/kg）组中Cleaved caspase-3、Cleaved PARP表达下降,TUNEL染色也提示AE干预后TUNEL阳性神经元数量减少。SAH 24小时后,蛋白质免疫印迹检测结果表明经AE治疗后,AE（10mg/kg）组、AE（20mg/kg）组与AE（40mg/kg）组ZO-1、Occludin表达水平升高而Iba-1表达降低。免疫荧光双标结果说明AE（20mg/kg）组Iba-1与TNF-α共标细胞数有所降低而与Arg-1共标细胞数增多。SAH后24小时72小时两个时间点蛋白质免疫印迹检测结果均提示经过AE治疗后胞浆NF-κB表达增多,而胞核NF-κB表达减少,p-IκBα、p-IKKα/β表达减少。结论:1三化汤药物成分筛选出的靶点中,有14个与炎症反应相关,核心靶点中ADORA1,ADORA2A,NOS2,PTGS2与炎症相关。2三化汤是通过降低TNF-α、提高IL-10表达从而减轻小鼠SAH模型后炎症反应,验证了网络药理学结果。3三化汤成分AE通过NF-κB及PKA/CREB通路抑制小胶质细胞活化并促进小胶质细胞由M1表型向M2表型转变,从而减轻了SAH后早期脑损伤中的炎症反应。
杨莉[4]（2020）在《舒脑欣滴丸及联合卡托普利降压和肾保护作用机制研究》文中指出高血压是一种以动脉压升高为特征的疾病,其发病率高、并发症多且不易根治。据既往报道,高血压已成为世界上最常见的慢性疾病。高血压伴有多种并发症,如肾脏损害、脂肪肝等。近年来,高血压的并发症使控制血压变得更加困难。舒脑欣滴丸由川芎和当归两味中药组成。在前期研究中已经表明舒脑欣滴丸对自发性高血压大鼠有降压作用,但是降压机制尚不明确。卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂,被广泛应用于高血压和心血管疾病的治疗。因此,本研究拟开展基于网络药理学和体内实验对舒脑欣滴丸降压机制以及其对自发性高血压大鼠肾脏损伤保护作用进行探究。同时,探讨舒脑欣滴丸与卡托普利联合用药对自发性高血压大鼠具有降压作用和肾脏的保护作用。首先通过网络药理学预测舒脑欣滴丸降压相关靶点通路和参与的生物学过程。研究表明,舒脑欣滴丸参与了血液循环和血压的调节。舒脑欣滴丸可能作用于NOS3靶点作用于cGMP-PKG信号通路以及调节精氨酸和脯氨酸代谢达到降压作用。以自发性高血压大鼠为模型对靶点进行相关验证。舒脑欣滴丸可以有效地降低血压并且长期用药可以保持血压平稳。相关生化分析也证明,舒脑欣滴丸可以有效地调节NO/eNOS。同时,通过检测氧化应激标志物ROS的含量、还原型谷胱甘肽含量以及抗氧化物质Nrf2和HO-1蛋白表达水平,证实舒脑欣滴丸通过降低氧化应激降低高血压造成的肾脏损伤。此外,本研究探究了舒脑欣滴丸联合卡托普利对自发性高血压大鼠的降压机制和肾脏保护作用。联合用药组血压下降明显优于卡托普利组。同时,联合用药可以有效地降低主动脉壁厚度。通过调节NO/eNOS、ET-1和血脂异常来降低血压。同时,联合治疗对肾脏组织有良好的保护作用。联合治疗比卡托普利单独使用更有效地降低Cr和BUN水平。在蛋白质水平上,使用western blot方法检测肾脏组织中的炎症因子和细胞凋亡相关蛋白表达情况。结果显示,联合治疗组显着增加Bcl-2的水平,并显着降低肾组织中IL-1β,NF-κB,Bax,Cytc,caspase 3、8和9的蛋白表达。舒脑欣滴丸联合卡托普利组在Cyt c、Bcl-2和caspase 9上的表现优于卡托普利组。我们推测,联合治疗肾保护的基础是减少炎症因子的释放,抑制凋亡标志物的表达。综上所述,本研究证明了舒脑欣滴丸通过作用于eNOS调节NO水平以及改善氧化应激水平发挥其降压和肾保护作用。舒脑欣滴丸和卡托普利联合用药通过减少炎症因子的释放,抑制凋亡标志物的表达降低自发性高血压大鼠的肾脏损伤。
匡倩[5]（2020）在《保元汤合血府逐瘀汤加减治疗气虚血瘀型慢性心力衰竭的临床观察》文中研究表明目的:通过临床研究,观察保元汤合血府逐瘀汤加减治疗气虚血瘀型慢性HFrEF患者的治疗效果及安全性,探索及分析其作用机制,从而为其临床应用提供科学依据,为中医药治疗慢性心力衰竭提供更多治疗方案。方法:选取2018年8月至2019年12月于黄陂区中医医院心血管病科住院的60名符合气虚血瘀型慢性HFrEF的患者,其中女性患者27例,男性患者33例,采用随机数字法将其分为对照组（n=30）和治疗组（n=30）。对照组30例给予慢性HFrEF常规西药治疗方案:ACEI/ARB、β受体阻滞剂、呋塞米、螺内酯为基础用药;治疗组30例在对照组的基础上给予保元汤合血府逐瘀汤随症加减治疗。治疗时间均为1个月,出院后坚持随访3个月。连续治疗7d为一个疗程,在此过程中观察患者临床症状、不良反应;连续治疗14d为两个疗程,初步评定不同药物治疗疗效;连续治疗4周为整个治疗过程完成,院外坚持随访3个月,根据患者病情及时进行药物剂量调整并观察有无后续不良反应,做好每个患者临床症状及各项检测指标变化记录,随访结束后对整个研究过程所收集到的数据资料采用SPSS24.0统计软件进行数据分析,比较两组治疗前后的中医症候积分、心功能分级、左室射血分数（LVEF）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、明尼苏达心衰生活质量量表积分的数据变化,比较其临床疗效以及不良反应发生率。结果:治疗结束后对数据进行统计,对照组剔除1例,治疗组脱落1例,统计结果两组各完成治疗患者29例,共计58例。对两组患者治疗前的性别构成、年龄构成、病程分布、基础病史以及心功能分级各方面进行比较均无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。两组治疗后LVEF值均较前提高（P<0.05）,NT-proBNP较前下降（P<0.05）,中医证候积分较前明显下降（P<0.05）,明尼苏达生活质量积分较前下降（P<0.05）,治疗组临床疗效显着优于对照组（P<0.05）。治疗组不良反应发生率低于对照组,两组在不良反应发生率上无显着统计学差异（P>0.05）。结论:保元汤合血府逐瘀汤加减结合常规西药治疗,可有效降低气虚血瘀型慢性HFrEF患者的NT-proBNP值、中医证候积分、明尼苏达生活质量积分,提高LVEF值,有效改善患者心功能疗效及中医证候疗效,提高慢性HFrEF患者的生活质量,其临床疗效优于常规的西药治疗,在治疗及随访过程中,患者均未出现严重不良反应,安全性较好,值得推广与应用。
魏惠平[6]（2020）在《当归醇提物对SHR血压及靶器官的影响及分子机制探讨》文中进行了进一步梳理目的1.明确当归醇提物对SHR血压和靶器官的作用。2.基于Th17/Treg细胞平衡探讨当归醇提物干预SHR血压和靶器官损伤的分子机制。方法1.系统检索Cochrane、Web of science、PubMed、Embase、中国知网、万方、CBM七个数据库,纳入当归和含有当归的复方制剂治疗高血压及其并发症的相关研究。使用EXCEL 2013和SPSS 21对数据进行整合与处理,并通过气泡图来呈现结果。2.结合70%乙醇热回流法和喷雾干燥法制备当归有机酸;建立高效液相色谱法测定当归醇提物中阿魏酸含量的方法,通过阿魏酸含量控制当归醇提物的质量。3.动物分组:空白组9只WKY大鼠,模型组、阳性对照组（贝那普利）、当归醇提物低、中、高剂量组各9只SHR大鼠。空白组和模型组用等体积生理盐水,阳性对照组用贝那普利片10mg/d,当归醇提物低、中、高剂量组分别用对应剂量,进行灌胃,每日1次,连续8周。监测各组大鼠血压及其他生理参数;通过大鼠心脏彩超、HE染色、Masson染色评估心脏形态结构和功能;采用ELISA、Western Blot、RT-PCR实验方法检测血清中NF-κβ、VCAM-1、ET-1、ICAM-1、eNOS含量,并基于蛋白-基因层面监测RAAS系统和氧化应激成分的表达;评价当归醇取物对SHR肝肾功能的影响。4.基于网络药理学筛选当归治疗高血压及靶器官保护的信号通路。5.建立SHR模型,随机分为模型组、贝那普利组、当归醇提物高剂量组,并设空白组（WKY）。ELISA法检测血清炎症指标IL-6、CRP以及Th17、Treg表达因子IL-17、IL-23、IL-10、TGFβ1含量;流式细胞技术检测外周血中Th17、Treg细胞,并计算Th17/Treg比率;qPCR检测大鼠肾组织转录因子FoxP3和RORγt的表达;Western Blot检测大鼠肾组织p38、p-p38、FoxO1、p-FoxO1、SGK1和IL-23R表达。结果1.Evidence Mapping分析纳入的RCT研究,总有效性结局指标占69.4%,有效率与对照组相比具有统计学差异;纳入研究干预措施中所用的中药药性将其分为补气活血法、补气养血法、补气养阴活血法等八大类,大部分药性类型为活血化瘀方;纳入文献中治疗组与对照组在降压、靶器官保护,不良反应等方面具有统计学差异。2.当归醇提物的制备及质量控制当归醇提物呈棕褐色细粉。高效液相色谱条件为C18色谱柱,流动相由乙腈-0.1%磷酸溶液组成,梯度洗脱,洗脱时间为:0-30 min,A:95%-5%（v/v）,B:5%-95%（v/v）;检测波长为316 nm;该方法专属性强,精密度,回收率能满足体外分析要求;当归醇提物中阿魏酸平均含量为（151.525±0.002）%（μg/g）。3.当归醇提物对SHR的降压效果评价指标及肝肾功能影响血压及一般状况:给药2、4、6、8周后,贝那普利组、当归醇提物高剂量组收缩压和舒张压均低于模型组（P<0.01）。与模型组相比,贝那普利组与当归醇提物中、高剂量组大鼠活动积极,反应灵敏,睡眠少、体毛光泽,弓背表现少,体重升高。心脏形态结构和功能:（1）彩超:与空白组相比,模型组大鼠心脏LVEDD、LVESD减小,IVSTD及LVPWTD均明显增厚,EF、FS、E/A降低（P<0.05）。与模型组相比,贝那普利组LVEDD、LVESD增加,EF、FS、E/A提高,IVSTD、LVPWTD降低,高剂量当归醇提物明显增了LVEDD、LVESD、EF、FS、E/A,差异具有统计学意义（P<0.05）。（2）HE染色:与空白组比较,模型组SHR心肌细胞体积增大、心肌纤维走形紊乱、细胞核染色加深、细胞间隙增大伴明显的组织胶原沉积及炎症细胞浸润;与模型组相比,贝那普利组及当归醇提物高剂量组SHR心肌纤维走形整齐、细胞核染色正常,未见明显的炎症细胞浸润及细胞间质胶原沉积。（3）Masson染色显示:与空白组比较,模型组心肌组织间隙可见大量胶原纤维沉积、细胞间隙增宽、心肌细胞形态受压失去原有的梭形结构、血管周围大量的胶原沉积;与模型组比较,贝那普利及当归醇提物高剂量组心肌纤维间隙、血管周围胶原沉积明显减少、心肌细胞梭形结构清晰可见。血管内皮功能及RAAS系统指标:（1）与空白组比较,模型组大鼠VCAM-1、ET-1、ICAM-1蛋SHR白表达上升,基因表达明显上调,氧化应激因子eNOS蛋白表达下降,基因表达明显下调（P<0.01）;与模型组比较,贝那普利组及当归醇提物高剂量组VCAM-1、ET-1、ICAM-1蛋白表达下降,基因表达下调,而eNOS蛋白表达升高,基因表达上调（P<0.01）。（2）与空白组比较,模型组大鼠AT1-R蛋白表达升高,基因表达上调,AT2-R蛋白表达下降,基因表达下调（P<0.05）;与模型组比较,贝那普利组及当归醇提物组AT1-R蛋白表达下降,基因的表达下调,AT2-R蛋白表达升高,基因表达上调（P<0.05）。肝肾功能影响的初步评价:与空白组比较,实验各组大鼠血清生化指标ALT、AST、BUN、CREA均在同一水平,无统计学差异（P>0.05）。4.网络药理学探讨当归防治高血压的机制研究当归治疗高血压时主要涉及生物膜合成、脑肠轴发育、细胞内钙信号转导、平滑肌收缩、刺激cAMP合成、脂多糖反应、G蛋白耦连的信号转导等生物过程;MAPK/SGK1/FoxO1/RORγt/IL-23R信号通路可能通过调节Th17/Treg细胞的平衡发挥降低SHR模型血压及靶器官保护的作用。5.当归醇提物干预SHR血压和靶器官损伤的作用机制肾脏组织病理:与空白组比较,SHR模型组大鼠肾小球纤维化明显,肾小管上皮细胞肿胀,管腔变窄,肾小管周围的毛细血管受压,形态欠规则,间质肿胀,炎性细胞浸润;与模型组比较,贝那普利组、当归醇提物高剂量组大鼠肾小球纤维化减轻,肾小管形态规则,炎性浸润减少。血清炎症指标:（1）与模型组比较,贝那普利组、当归醇提物高剂量组IL-6、CRP的表达降低（P<0.05）。（2）与空白组比较,模型组大鼠Th17细胞百分比上升,Treg细胞百分比明显下降,Th17/Treg细胞比值上升;与模型组大鼠比较,贝那普利组、当归醇提物高剂量组Th17细胞百分比下降,Treg细胞百分比上升,Th17/Treg细胞比值明显下降（P<0.05）。（3）与模型组比较,贝那普利组、当归醇提物高剂量组IL-17、IL-23均降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。（4）与模型组比较,贝那普利组、当归醇提物高剂量组IL-10、TGFβ1均降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。RORγt、FoxP3的表达:（1）与空白组相比,模型组RORγt表达降低（P<0.05）;贝那普利组、当归醇提物高剂量组RORγt表达均低于模型组（P<0.05）。（2）与空白组相比,模型组Fox P3表达升高（P<0.05）;贝那普利组、当归醇提物高剂量组Fox P3表达均升高于模型组（P<0.05）。p38/MAPK通路相关因子的表达:与空白组比较,模型组SHR肾脏组织中p-p38、SGK1、p-FoxO1和IL-23R的表达水平升高（P<0.05）;与模型组相比,贝那普利组、当归醇提物高剂量组大鼠肾脏组织中p-p38、SGK1、p-FoxO1和IL-23R的表达水平降低（P<0.05）。结论1.目前的研究现状提示当归对高血压治疗的降压及靶器官保护有效且不良反应较低,但其疗效有待更多的研究进一步证明。2.当归醇提物可以改善SHR一般情况,一定程度上降低SHR血压,能够逆转SHR心肌重塑、改善内皮功能,且无明显肝、肾功能影响。3.Th17/Treg平衡失调是SHR模型高血压发病的关键因素,当归醇提物高剂量组通过调节p38MAPK/SGK1/FoxO1/RORγt/IL-23R介导的Th17/Treg平衡,降低SHR血压,防治其靶器官损伤。
周域[7]（2020）在《天麻素注射液治疗高血压的Meta分析及其作用机制的网络药理学研究》文中提出研究背景:高血压作为最常见的心血管系统慢性病之一,早期常伴有头晕、心悸等轻微症状,随着疾病进程的进一步发展,心、脑、肝、肾等器官将近一步发生器质性病变[1],遂对其的控制和治疗刻不容缓,目前中医已将天麻素注射液作为治疗高血压的方案并广泛应用于临床,但在安全性和具体作用机制方面尚未得到阐明和验证,因此选用天麻素注射液治疗高血压作为本研究的研究方向,采用Meta分析方法和网络药理学共同探讨天麻素注射液治疗高血压的临床特点及作用机制,为天麻素注射液在临床应用上提供参考和指明方向。研究一:天麻素注射液治疗高血压的Meta分析。目的:分析对比天麻素注射液联合常规西药与常规西药在高血压疗效方面的安全性及有效性评估,为临床合理用药提供参考。方法:检索中英文数据库包括PubMed、EBSCO、the Cochrane Library、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊（VIP）、万方数字化期刊（Wan fang Data）等。获取天麻素注射液联合常规西药（试验组）对比常规西药（对照组）治疗高血压的随机对照试验（RCT）和观察性研究。根据Cochrane5.1.0评价手册对所纳入文章进行质量评估,再由2名研究人员据纳入标准进行筛选文献、提取数据,而后通过使用Revman5.3软件对纳入文章的有效结局评价指标进行Meta分析。结果:共检索到67篇文章,本文最终纳入11篇随机对照试验文章,共涉及6101例患者,其中试验组3058例,对照组3043例。Meta分析结果显示:在有效性方面天麻素注射液联合常规西药明显优于常规西药,且有统计学意义[OR=3.15,95%CI（2.22,4.45）,P<0.00001];从降低患者血压方面可知收缩压（SBP）[MD=-10.27,95%CI（-15.37,-5.18）,P<0.00001]、舒张压（DBP）[MD=-6.16,95%CI（-9.47,-2.85）,P=0.0003]及脉压差（PP）[MD=-6.02,95%CI（-8.12,-3.92）,P<0.00001]天麻素注射液联合常规西药组疗效更为显着,差异具有统计学意义;通过对血管活性物质的分析发现试验组在此方面的影响同样具有明显优势,一氧化氮（NO）[MD=6.86,95%CI（5.45,8.27）,P<0.00001]、血浆内皮素（ET）[MD=-8.64,95%CI（-13.09,-4.19）,P<0.00001];从安全性方面评估包括头晕[OR=0.39,95%CI（0.25,0.61）,P<0.0001]、恶心呕吐[OR=0.51,95%CI（0.31,0.82）,P=0.0006]、咳嗽[OR=0.44,95%CI（0.13,1.43）,P=0.17]和乏力[OR=0.43,95%CI（0.17,1.10）,P=0.08]发现天麻素注射液联合常规西药组发生头晕、恶心呕吐的例数低于常规西药组且差异显着,在咳嗽和乏力方面试验组发生率同样低于对照组。结论:天麻素注射液联合常规西药组在治疗高血压方面疗效确切,可大幅降低患者收缩压、舒张压及脉压差,可能与调节血管活性物质NO、ET有关,且安全性较高,值得临床推广使用,然受文章数量和质量的制约还需更多高质量随机对照试验加以佐证。研究二:天麻素注射液治疗高血压的网络药理学研究。目的:采用网络药理学方法分析天麻素注射液中单一活性成分天麻素、所对应靶基因、通路和生物过程,构建“成分-靶基因-通路”网络药理模型,预测天麻素注射液治疗高血压的药理作用和相应通路机制,为临床药物选择提供新思路。方法:使用Chemical Book、CTD、Swiss Target Prediction数据库获取天麻素注射液中天麻素基本信息和靶基因,借助STRING平台构建天麻素注射液靶基因的互作网络,运用GeneCards、CTD数据库获取高血压相关靶基因,并使用venny工具绘制天麻素注射液药物靶基因与高血压靶基因的韦恩图,利用Cytoscape 3.5.1软件构建活性成分-靶基因网络图并进行拓扑参数分析,通过生物学信息注释数据库DAVID对靶基因进行生物过程富集分析和基因组百科全书通路分析,最后采用OmicShare云平台对通路进行可视化处理。结果:经数据库获取5441个高血压基因,127个天麻素基因其中有101个与高血压相关的共同基因,进一步分析得19个关键基因为TLR4、MAPK1、IL6、TNF等;从KEGG通路共获取306条通路其中与高血压相关且P值<0.05的通路有14条,为肾素血管紧张素系统信号通路、醛固酮调节钠重吸收、花生四烯酸代谢通路等;由GO功能富集分析发现328条生物过程,参与高血压调控的有15条为血压调节、松弛血管平滑肌、心肌收缩的负调节等生物过程。结论:本文初步探讨了天麻素注射液治疗高血压的药理作用及通路机制,可能与19个关键靶基因通过影响14条高血压通路参与15条生物过程有关,为今后深入研究奠定基础。
谢希[8]（2020）在《mmLDL通过p38 MAPK通路上调小鼠肠系膜动脉ET受体的研究》文中进行了进一步梳理研究目的与背景本研究通过小鼠在体实验,探讨弱氧化型低密度脂蛋白（minimally modified low-density lipoprotein,mmLDL）是否通过激活p38 MAPK炎症通路影响小鼠肠系膜动脉内皮素A型（endothelin type A,ETA）受体和内皮素B型（endothelin type B,ETB）受体介导的血管收缩功能和表达,以及白介素-6（interleukin-6,IL-6）的血清水平和肠系膜动脉血管壁的表达。本课题组前期研究已发现通过体外器官培养,大鼠冠状动脉平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）中的ETA受体和ETB受体可以被mmLDL诱导上调。方法采用小鼠尾静脉注射mmLDL,以及给小鼠腹腔注射p38MAPK抑制剂SB 203580,使用微血管张力描记仪（Danish Myo Technology A/S,DMT）记录蛇毒类似物（sarafotoxin 6c,S6c）和内皮素-1（endothelin-1,ET-1）引起的小鼠肠系膜动脉血管收缩量效曲线,RT-PCR检测ETB受体、ETA受体、IL-6的mRNA的表达;ELISA检测血清IL-6的水平;Western blot检测ETB受体、ETA受体、IL-6、p38 MAPK、p-p38 MAPK、NF-κB、p-NF-κB的蛋白水平的表达。结果mmLDL引起ETB受体和ETA受体介导的血管收缩反应显着增强（P<0.001）,ETB受体、ETA受体、IL-6的mRNA和蛋白水平表达显着增加（P<0.01）,p-p38 MAPK、p-NF-κB蛋白表达显着增加（P<0.01）,血清中IL-6表达水平显着增加（P<0.001）;腹腔注射SB203580抑制了mmLDL的作用。mmLDL引起的IL-6血清浓度升高分别与ETB受体和ETA受体介导的最大收缩率呈正相关。结论mmLDL通过激活p38 MAPK通路以及下游的NF-κB转录因子,增加炎症因子IL-6的血清水平及血管壁表达,增强小鼠肠系膜动脉平滑肌细胞中ETA受体和ETB受体介导的血管收缩功能和表达。
王燕[9]（2020）在《基于神经内分泌抑制机制结合角药配伍组方探讨丹七降压方对原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）的影响》文中指出目的:基于神经内分泌抑制机制结合角药配伍组方探讨丹七降压方对原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）的影响,观察丹七降压方联合西药治疗是否能在西药治疗的基础上进一步降低左心室质量指数、血压及改善中医症候。方法:利用查阅文献筛选出抑制参与心肌重塑各个神经内分泌环节的中药候选,再从中筛选出相须为用角药药对,组成活血化瘀,补益肝肾的丹七降压方,本研究纳入67例从2019年1月至2019年9月于成都中医药大学附属医院心血管内科就诊经诊断为原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）的患者,包括男性患者40例,女性患者27例,然后利用随机数字表法进行随机分组,最终对照组患者33例和实验组患者34例,两组患者均采用高血压病生活方式干预,对照组使用缬沙坦氨氯地平片（倍博特）（口服,一次1片,一天2次）、实验组使用缬沙坦氨氯地平片（倍博特）（口服,一次1片,一天2次）+丹七降压方（口服,一次1丸,一天3次）,在两组患者均治疗24周后观察两组患者左心室质量指数、血压及中医症候评分变化,同时随访两组患者在试验过程中有无出现不良事件。结果:在经过药物治疗24周后分析研究采集的各观察指标数据得出如下结论:（1）用药后两组患者的左心室质量指数均较用药前降低,实验组降低程度大于对照组,且两组之间有统计学差异（P<0.05）。（2）实验组、对照组患者血压均有下降,实验组较对照组血压下降幅度更大,且两组之间有统计学差异（P<0.05）,两组患者血压达标时间,实验组短于对照组,且差异有统计学意义（P<0.05）。（3）实验组、对照组患者中医症候评分均有下降,实验组较对照组中医症候评分下降幅度更大,且两组之间有统计学差异（P<0.05）;（4）两组均未出现严重不良事件。结论:（1）丹七降压方联合缬沙坦氨氯地平片降低原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）患者左心室质量指数的作用较缬沙坦氨氯地平片强。（2）丹七降压方联合缬沙坦氨氯地平片对原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）患者的的降压效果比缬沙坦氨氯地平片强且能缩短血压达标时间。（3）丹七降压方联合缬沙坦氨氯地平片对原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）患者的中医症候的改善作用强于缬沙坦氨氯地平片。两者安全性无明显差别,均未出现严重不良事件。
孙换梅[10]（2020）在《内皮素A受体色谱的建立与四物汤靶向活性成分筛选》文中研究说明本论文聚焦中药活性成分经典色谱筛选方法效率较低的问题,围绕内皮素A受体（Endothelin A receptor,ETAR）色谱方法的建立及应用展开研究,明确了中药经典方剂四物汤中ETAR靶向活性成分及其与该受体的相互作用,有望为其他中药活性成分的快速筛选提供方法学借鉴。全文共分4章,主要内容如下:1.建立了ETAR色谱方法。大肠杆菌表达重组EGFR（Epidermal growth factor receptor,EGFR）-ETAR,通过EGFR与其底物依鲁替尼修饰硅胶间特异性共价作用完成ETAR固定化;采用X射线光电子能谱、X射线能谱分析和扫描电镜表征固定相表面元素组成和形态学,工具药马西替坦、波生坦、安倍生坦和磺胺二甲异恶唑表征固定化受体的保留活性和稳定性。结果表明,固定化ETAR色谱方法具有特异性识别和分离配体的能力,稳定性良好,为其他受体色谱固定相的制备提供了方法学借鉴。2.基于ETAR色谱,建立了药物和受体相互作用研究方法。以马西替坦、波生坦、安倍生坦和磺胺二甲异恶唑为工具药,利用ETAR色谱结合吸附能量分布（Adsorption energy distribution,AED）模型分析ETAR和药物的相互作用,并与传统的前沿分析法、直接进样法进行比较。结果显示,四种配体在ETAR色谱柱上的吸附行为均符合双朗格谬尔模型,与受体的亲和均存在两类结合位点,亲和力大小为波生坦>马西替坦>安倍生坦>磺胺二甲异恶唑。上述结果提示ETAR色谱结合AED模型分析可为药物-受体相互作用研究提供方法学参考。3.基于ETAR色谱,明确了四物汤受体靶向活性成分及其与ETAR的相互作用。运用ETAR色谱筛选四物汤的靶向活性成分,表征活性成分与ETAR的结合参数,分子对接初步验证活性成分与受体的结合活性。结果显示,芍药苷与阿魏酸为四物汤靶向作用于ETAR的活性成分,芍药苷在固定化ETAR上存在一类结合位点,阿魏酸在固定化ETAR上存在两类结合位点;两种活性成分以类似拮抗剂的模式与ETAR结合,为四物汤其他靶向成分的筛选分析奠定了方法学基础。
二、内皮素受体拮抗剂的药理学与临床研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、内皮素受体拮抗剂的药理学与临床研究进展（论文提纲范文）
（1）宋立群教授辨治糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期验方的挖掘及其网络药理学机制探讨（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 一: 文献综述 |
| 1. 糖尿病肾病的研究进展 |
| 1.1 中医学对糖尿病肾病的研究进展 |
| 1.2 现代医学对糖尿病肾病的研究进展 |
| 2 数据挖掘及网络药理学在中医药领域的应用 |
| 2.1 数据挖掘在中医领域的运用情况 |
| 2.2 网络药理学在中医领域的运用情况 |
| 3. 技术路线 |
| 二: 基于中医传承计算平台探究宋立群教授治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的组方规律及经验总结 |
| 1. 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 分析软件中医传承计算平台(V3.0)简介 |
| 2. 结果 |
| 2.1 基本信息统计分析 |
| 2.2 疾病分期及疗效判定分析 |
| 2.3 症候分析 |
| 2.4 方剂分析 |
| 3. 讨论 |
| 3.1 宋立群教授学术经验及治学态度概述 |
| 3.2 宋立群教授辨治糖尿病肾病的经验采撷 |
| 3.3 数据挖掘统计分析结果讨论 |
| 3.4 验案举隅 |
| 三: 宋立群教授治疗糖尿病肾病经验方的网络药理学及分子对接研究 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 数据来源 |
| 1.2 宋师治疗DKD Ⅲ-Ⅳ期经验方的活性成分及作用靶点筛选 |
| 1.3 糖尿病肾病作用靶点筛选 |
| 1.4 药物-成分-靶点-疾病调控网络的构建 |
| 1.5 蛋白-蛋白互作网络图的构建 |
| 1.6 GO生物功能能富集分析及KEGG通路富集分析 |
| 1.7 分子对接 |
| 2 结果 |
| 2.1 宋师治疗DKDⅢ-Ⅳ期自拟经验方的活性成分筛选情况 |
| 2.2 自拟经验方的潜在作用靶点及DKD相关基因靶点 |
| 2.3 自拟经验方-糖尿病肾病共同靶点汇总 |
| 2.4 自拟经验方治疗糖尿病肾病的调控网络构建 |
| 2.5 自拟经验方治疗糖尿病肾病的功能蛋白互作网络 |
| 2.6 GO功能富集分析 |
| 2.7 KEGG通路富集分析 |
| 2.8 分子对接 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 创新点说明 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表论文 |
| 个人简历 |
（2）ET-1对初级感觉神经元P2X3受体电生理活动的增强作用（论文提纲范文）
| 缩略词 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验仪器设备 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 主要试剂的配制方法 |
| 1.5 玻璃电极的制备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 DRG神经元的分离 |
| 2.2 电生理记录 |
| 2.3 灌流给药和胞内透析 |
| 2.4 动物行为学实验 |
| 2.5 数据处理 |
| 结果 |
| 1 ET-1对P2X3受体介导电流的增强作用 |
| 2 ET-1与α,β-meATP的浓度-效应和电流-电压关系 |
| 3 ET_AR参与了ET-1对I_(ATP)的增强 |
| 4 ET-1增强I_(ATP)的胞内信号传导机制 |
| 5 P2X3受体参与ET-1引起的机械痛敏 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 外周P2X3受体在疼痛中的研究进展 |
| 1 P2X3受体的结构和分布 |
| 2 P2X3受体与疼痛 |
| 3 P2X3受体的拮抗剂 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（3）三化汤成分芦荟大黄素抑制小鼠蛛网膜下腔出血后炎症反应的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 三化汤治疗SAH的网络药理学分析 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文二 三化汤对C57BL/6 小鼠SAH模型神经功能及炎症因子表达的影响 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文三 三化汤成分AE通过调节小胶质细胞极化减轻SAH后小鼠神经元凋亡及BBB损伤 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性自我评价及展望 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 综述 蛛网膜下腔出血与神经炎症反应:相关通路与治疗 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（4）舒脑欣滴丸及联合卡托普利降压和肾保护作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 1.1 高血压及其治疗药物 |
| 1.1.1 发病机制 |
| 1.1.2 高血压治疗药物 |
| 1.2 高血压伴肾脏疾病 |
| 1.3 舒脑欣滴丸研究进展 |
| 1.3.1 成分 |
| 1.3.2 药理作用 |
| 1.4 课题研究的目的与意义 |
| 1.5 本文研究的内容 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药物 |
| 2.2 实验试剂 |
| 2.3 实验仪器 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 网络药理学分析 |
| 2.4.2 动物及给药方案 |
| 2.4.3 血压测量及样本取材方法 |
| 2.4.4 组织病理学检查 |
| 2.4.5 活性氧(ROS)检测 |
| 2.4.6 生化分析 |
| 2.4.7 酶联免疫分析(ELISA)实验 |
| 2.4.8 原位末端凋亡检测(TUNEL)分析 |
| 2.4.9 Western blot分析 |
| 2.4.10 统计分析 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 运用网络药理学预测舒脑欣滴丸降压相关靶点通路 |
| 3.1.1 舒脑欣滴丸活性成分靶点的获取 |
| 3.1.2 舒脑欣滴丸与高血压靶点相关性分析 |
| 3.1.3 靶点功能与通路的富集分析 |
| 3.1.4 小结 |
| 3.2 舒脑欣滴丸对自发性高血压大鼠的血压调节作用机制研究 |
| 3.2.1 大鼠体重及血压 |
| 3.2.2 舒脑欣滴丸对自发性高血压大鼠主动脉、NO、AngⅡ和ET-1的影响 |
| 3.2.3 舒脑欣滴丸对自发性高血压大鼠肾功能保护作用研究 |
| 3.2.4 小结 |
| 3.3 舒脑欣滴丸联合卡托普利对自发性高血压大鼠的降压及肾脏保护作用 |
| 3.3.1 大鼠体重及血压 |
| 3.3.2 联合用药对主动脉壁厚度、NO途径、AngⅡ、ET-1的影响 |
| 3.3.3 联合用药对大鼠脂质代谢的影响 |
| 3.3.4 舒脑欣滴丸联合卡托普利用药预防肾脏损伤 |
| 3.3.5 舒脑欣滴丸与卡托普利联合用药调节炎症和细胞凋亡 |
| 3.3.6 小结 |
| 4 结论 |
| 4.1 全文总结 |
| 4.2 论文的创新点 |
| 4.3 论文的不足之处 |
| 5 展望 |
| 6 参考文献 |
| 7 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 8 致谢 |
（5）保元汤合血府逐瘀汤加减治疗气虚血瘀型慢性心力衰竭的临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 临床研究 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 研究方法 |
| 2 诊断标准 |
| 2.1 西医诊断标准 |
| 2.2 中医诊断标准 |
| 3 纳入标准 |
| 4 排除标准 |
| 5 剔除、脱落、中止试验标准 |
| 5.1 剔除标准 |
| 5.2 脱落标准 |
| 5.3 中止标准 |
| 6 观察指标 |
| 7 疗效评定标准 |
| 8 治疗方案 |
| 8.1 一般治疗方案 |
| 8.2 对照组治疗药物 |
| 8.3 治疗组治疗药物 |
| 9 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 基线资料 |
| 2 临床疗效比较 |
| 3 安全性评价 |
| 讨论 |
| 1 中医学对本病的认识 |
| 1.1 病名源流 |
| 1.2 病因病机认识 |
| 1.3 分型及治则 |
| 2 保元汤及血府逐瘀汤研究进展 |
| 2.1 方剂源流及组方分析 |
| 2.2 组方中药现代药理学研究 |
| 2.3 组方用于治疗心力衰竭的现代研究进展 |
| 3 慢性心力衰竭西医研究进展 |
| 3.1 病因与病理机制 |
| 3.2 心衰分类 |
| 3.3 慢性HFrEF的治疗研究现状 |
| 4 研究结果分析 |
| 5 不足与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（6）当归醇提物对SHR血压及靶器官的影响及分子机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTACT |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 当归防治高血压病的研究现状 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 文献来源 |
| 1.2 纳入排除标准 |
| 1.3 分析方法 |
| 1.4 结局指标 |
| 1.5 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 纳入研究的基本特征 |
| 2.2 Evidence Mapping |
| 3 讨论 |
| 3.1 当归及其复方制剂的有效性 |
| 3.2 当归及其复方制剂的安全性 |
| 3.3 纳入研究质量 |
| 3.4 当归的应用前景 |
| 3.5 优势与局限性 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第二章 当归醇提物的制备及其质量控制 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 当归醇提物的制备 |
| 1.2.2 阿魏酸含量的测定 |
| 1.2.3 当归醇提物中阿魏酸含量测定 |
| 2 结果 |
| 2.1 系统适用性 |
| 2.2 标准曲线与线性范围 |
| 2.3 精密度、相对回收率和稳定性 |
| 2.4 阿魏酸含量测定 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 当归醇提物对SHR血压及靶器官的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 当归醇提物降低SHR血压的疗效评价 |
| 2.2 当归醇提物对SHR肝、肾功能影响的初步评价 |
| 3 讨论 |
| 3.1 当归醇提物逆转心肌重构作用机制 |
| 3.2 当归醇提物改善内皮功能的作用 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 网络药理学探讨当归防治高血压机制 |
| 1 资料方法 |
| 1.1 当归活性成分筛选 |
| 1.2 当归活性成分作用靶点预测 |
| 1.3 高血压疾病靶点预测 |
| 1.4 活性成分-靶点-疾病网络构建 |
| 1.5 靶蛋白互作网络构建 |
| 1.6 KEGG信号通路与GO生物过程富集分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 当归活性成分筛选 |
| 2.2 当归活性成分-靶点-疾病靶点网络构建 |
| 2.3 潜在靶点蛋白互作(PPI)网络图 |
| 2.4 当归治疗高血压KEGG信号通路富集分析 |
| 2.5 当归治疗高血压GO生物过程富集分析 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第五章 当归醇提物降低SHR血压及靶器官保护的分子机制 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 形态学评估当归醇提物对SHR模型靶器官的影响 |
| 1.2.2 当归醇提物对SHR血清IL-6和CRP的影响 |
| 1.2.3 当归醇提物对SHR血清Th17/Treg比例的影响 |
| 1.2.4 p38/MAPK通路相关因子的检测 |
| 1.2.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 对SHR模型肾组织HE染色的影响 |
| 2.2 对SHR模型IL-6和CRP表达的影响 |
| 2.3 对SHR模型Th17和Treg表达的影响 |
| 2.4 对SHR模型IL17和IL-23表达的影响 |
| 2.5 对SHR模型IL-10和TGFβ1表达的影响 |
| 2.6 Th17和Treg 转录因子RORγt、FoxP3的表达 |
| 2.7 对SHR模型p38、p-p38、SGK1、FoxO1、p-FoxO1和IL-23R表达的影响 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 全文结论 |
| 展望与不足 |
| 附录 |
| 附录1 中英文缩略词对照表 |
| 附件2 系统评价检索策略 |
| 附件3 系统评价纳入文献基本信息 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（7）天麻素注射液治疗高血压的Meta分析及其作用机制的网络药理学研究（论文提纲范文）
| 中英文缩写表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 天麻素注射液治疗高血压的安全性和有效性的Meta分析 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 文献检索策略 |
| 1.2 文献纳入标准 |
| 1.3 文献排除标准 |
| 1.4 文献筛选及数据提取 |
| 1.5 纳入文献的质量评价 |
| 1.6 结局判定指标 |
| 1.7 统计学分析 |
| 1.7.1 Meta分析 |
| 1.7.2 异质性分析 |
| 1.7.3 分析模型的选择 |
| 1.7.4 敏感性分析 |
| 1.7.5 发表偏倚分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 纳入文献检索结果 |
| 2.2 纳入文献的基本特征与质量评价 |
| 2.3 Meta分析结果 |
| 2.3.1 总有效率 |
| 2.3.2 血管活性物质NO |
| 2.3.3 血浆内皮素 |
| 2.3.4 收缩压 |
| 2.3.5 舒张压 |
| 2.3.6 脉压差 |
| 2.3.7 安全性 |
| 2.4 敏感性分析 |
| 2.5 发表偏倚分析 |
| 2.5.1 连续性变量 |
| 2.5.2 二分类变量 |
| 3 讨论 |
| 3.1 天麻素注射液联合常规西药治疗高血压的有效性 |
| 3.2 天麻素注射液联合常规西药治疗高血压的安全性 |
| 3.3 存在的不足 |
| 4 结论 |
| 第二章 天麻素注射液治疗高血压的网络药理学研究 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 分析平台与软件 |
| 1.2 天麻素基本信息获取 |
| 1.3 天麻素靶基因的筛选 |
| 1.4 获取高血压基因 |
| 1.5 天麻素-高血压靶基因网络图的构建 |
| 1.6 PPI网络构建 |
| 1.7 KEGG通路与GO生物过程分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 天麻素基本信息及其高血压靶基因 |
| 2.2 天麻素-高血压靶基因网络分析 |
| 2.3 PPI分析 |
| 2.4 KEGG信号通路分析 |
| 2.5 GO-BP富集分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 活性成分分析 |
| 3.2 关键靶基因分析 |
| 3.3 KEGG通路分析 |
| 3.4 GO生物过程分析 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（8）mmLDL通过p38 MAPK通路上调小鼠肠系膜动脉ET受体的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩略语检索 |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 实验材料 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 主要的试剂 |
| 2.3 实验主要仪器设备 |
| 第3章 实验方法 |
| 3.1 制备mmLDL |
| 3.2 实验分组 |
| 3.3 检测血管收缩功能 |
| 3.4 RT-PCR检测小鼠肠系膜动脉血管平滑肌细胞中m RNA的含量 |
| 3.4.1 肠系膜动脉血管的分离和保存 |
| 3.4.2 肠系膜动脉总mRNA提取 |
| 3.4.3 实时定量PCR |
| 3.5 Western blot实验检测肠系膜动脉血管中的相关蛋白表达量 |
| 3.5.1 提取小鼠肠系膜动脉血管组织中的总蛋白 |
| 3.5.2 SDS-聚丙烯胺凝胶电泳(SDS-PAGE)实验 |
| 3.6 血清中oxLDL的测定 |
| 3.7 统计分析 |
| 第4章 实验结果 |
| 4.1 动脉内皮去除效应及血管环对K+的收缩反应 |
| 4.2 小鼠oxLDL血清水平表达 |
| 4.3 SB203580 抑制mm LDL引起的小鼠肠系膜动脉ETB受体的功能和表达增强 |
| 4.4 SB203580 抑制mm LDL引起的小鼠肠系膜动脉ETA受体的功能和表达增强 |
| 4.5 SB203580 抑制mm LDL增加小鼠血清及肠系膜动脉IL-6 水平 |
| 4.6 SB203580对mm LDL诱导的小鼠肠系膜动脉血管平滑肌上p-p38MAPK、p-NF-κB表达的影响 |
| 第5章 讨论 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的科研成果 |
| 致谢 |
（9）基于神经内分泌抑制机制结合角药配伍组方探讨丹七降压方对原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 一、课题介绍 |
| 1.研究目的 |
| 2.研究资料 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 诊断标准 |
| 2.3 纳入标准 |
| 2.4 排除标准 |
| 2.5 剔除标准 |
| 2.6 脱落标准 |
| 2.7 终止标准 |
| 3.研究方法 |
| 3.1 技术路线图 |
| 3.2 病例分组 |
| 3.3 治疗方案 |
| 3.4 观察指标 |
| 4.疗效评定标准 |
| 4.1 左心室质量指数疗效评定标准 |
| 4.2 血压疗效评定标准 |
| 4.3 中医证候疗效判定标准 |
| 5.统计方法 |
| 6.临床资料 |
| 6.1 两组患者用药前数据对比 |
| 6.2 实验组用药前后对比 |
| 6.3 对照组用药前后对比 |
| 6.4 用药后两组组间疗效对比 |
| 6.5 两组患者用药后各观察指标整体疗效分析 |
| 6.6 安全性指标 |
| 7.小结 |
| 二、讨论 |
| 1.目前西医对高血压病左心室肥厚的认识 |
| 1.1 高血压病左心室肥厚的发病机制 |
| 1.2 西医对于高血压病左心室肥厚诊疗手段的现状 |
| 2.中医对高血压病左心室肥厚的认识 |
| 3.方药分析 |
| 3.1 候选中药的筛选 |
| 3.2 丹七降压方的组建及方解 |
| 3.3 丹七降压方现代药理基础 |
| 4.研究结果分析 |
| 4.1 左心室质量指数疗效分析 |
| 4.2 血压疗效分析 |
| 4.3 中医症候疗效分析 |
| 4.4 丹七降压方作用机制分析 |
| 5.结论 |
| 不足和展望 |
| 不足 |
| 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 高血压病左心室肥厚中西医治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录1 中医证候评分表 |
| 附录2 VAS评分 |
| 附录3 在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（10）内皮素A受体色谱的建立与四物汤靶向活性成分筛选（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 中药活性成分筛选技术 |
| 1.2.1 基于传统药理模型的活性成分筛选技术 |
| 1.2.2 基于血清药理学及血清药化学的活性成分筛选技术 |
| 1.2.3 基于配体或受体的虚拟筛选技术 |
| 1.2.4 基于亲和萃取的生物色谱筛选技术 |
| 1.3 受体(蛋白质)-药物相互作用研究现状 |
| 1.3.1 光谱法 |
| 1.3.2 平衡透析法 |
| 1.3.3 电化学法 |
| 1.3.4 表面等离子体共振法 |
| 1.3.5 等温滴定量热法 |
| 1.3.6 分子对接技术 |
| 1.3.7 以固定化功能蛋白质为核心的亲和色谱法 |
| 1.4 研究对象简介 |
| 1.4.1 内皮素A受体简介 |
| 1.4.2 四物汤简介 |
| 1.5 本论文研究内容及意义 |
| 第二章 ETAR色谱模型的建立及表征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 仪器及试剂 |
| 2.2.1 仪器 |
| 2.2.2 试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 ETAR与 EGFR的重组与表达 |
| 2.3.2 ETAR色谱固定相的制备 |
| 2.3.3 ETAR色谱柱的制备 |
| 2.3.4 ETAR色谱固定相的形态表征 |
| 2.3.5 ETAR色谱固定相的活性表征 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 EGFR重组ETAR的诱导表达 |
| 2.4.2 氨丙基硅胶表面氨基含量测定 |
| 2.4.3 ETAR色谱固定相的形态表征 |
| 2.4.4 ETAR色谱固定相的活性表征 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 固定化ETAR与药物的相互作用研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 仪器与试剂 |
| 3.2.1 仪器 |
| 3.2.2 试剂 |
| 3.3 理论 |
| 3.3.1 前沿亲和色谱 |
| 3.3.2 AED模型计算 |
| 3.3.3 过载峰轮廓计算 |
| 3.3.4 直接进样法 |
| 3.4 实验部分 |
| 3.4.1 ETAR色谱研究配体与ETAR的相互作用 |
| 3.4.2 AED模型分析亲和色谱的吸附类型和结合参数 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 等温吸附模型的选择 |
| 3.5.2 结合参数的测定 |
| 3.5.3 结合方式的测定 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 ETAR色谱筛选四物汤的活性成分 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 仪器和试剂 |
| 4.2.1 仪器 |
| 4.2.2 试剂 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 四物汤提取液的制备与活性成分筛选 |
| 4.3.2 四物汤活性成分与ETAR的相互作用 |
| 4.3.3 四物汤活性成分与ETAR的分子对接 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 ETAR色谱筛选四物汤提取液的活性成分 |
| 4.4.2 四物汤提取液活性成分的结构鉴定 |
| 4.4.3 芍药苷、阿魏酸与ETAR的相互作用 |
| 4.4.4 分子对接技术验证四物汤活性成分与ETAR的亲和活性 |
| 4.5 小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的科研成果 |
| 致谢 |
四、内皮素受体拮抗剂的药理学与临床研究进展（论文参考文献）
- [1]宋立群教授辨治糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期验方的挖掘及其网络药理学机制探讨[D]. 楚鎏慈. 黑龙江中医药大学, 2021(01)
- [2]ET-1对初级感觉神经元P2X3受体电生理活动的增强作用[D]. 金莹. 湖北科技学院, 2021(07)
- [3]三化汤成分芦荟大黄素抑制小鼠蛛网膜下腔出血后炎症反应的研究[D]. 刘辉. 辽宁中医药大学, 2021(02)
- [4]舒脑欣滴丸及联合卡托普利降压和肾保护作用机制研究[D]. 杨莉. 天津科技大学, 2020(08)
- [5]保元汤合血府逐瘀汤加减治疗气虚血瘀型慢性心力衰竭的临床观察[D]. 匡倩. 湖北中医药大学, 2020(12)
- [6]当归醇提物对SHR血压及靶器官的影响及分子机制探讨[D]. 魏惠平. 甘肃中医药大学, 2020(08)
- [7]天麻素注射液治疗高血压的Meta分析及其作用机制的网络药理学研究[D]. 周域. 宜春学院, 2020(08)
- [8]mmLDL通过p38 MAPK通路上调小鼠肠系膜动脉ET受体的研究[D]. 谢希. 南华大学, 2020
- [9]基于神经内分泌抑制机制结合角药配伍组方探讨丹七降压方对原发性高血压病左心室肥厚（瘀血内阻证）的影响[D]. 王燕. 成都中医药大学, 2020(02)
- [10]内皮素A受体色谱的建立与四物汤靶向活性成分筛选[D]. 孙换梅. 西北大学, 2020(02)