一、核素发生器和标记化合物的质控（论文文献综述）
樊彩云,韩世泉,罗志福[1]（2020）在《CIAE放射性药物和标记化合物的发展》文中研究说明本文回顾了中国原子能科学研究院（CIAE,简称原子能院）建院70年以来在放射性药物方向的发展历程,重点介绍了原子能院放射性药物、放射性标记化合物及放射免疫分析研究、开发和生产技术方面的发展,历年来的主要产品以及取得的主要成绩,并提出了今后原子能院放射性药物领域发展的主要方向。
王荣福,杜毓菁[2]（2020）在《基于小分子多肽放射性药物临床应用研究现状与挑战》文中认为放射性药物是核科学技术在医学应用上的重要基石之一。我国放射性药物临床转化应用研究较国外发展较为滞后,且自身存在一定问题,研发具有我国自主知识产权并具有临床应用前景的新型放射性药物势在必行。本文回顾了我国放射性药物的应用现状,通过横向比较和纵向分析我国放射性药物发展的潜在共性问题,结合当前小分子多肽放射性药物应用研究呈不同程度持续推进的临床转化工作,针对存在问题深层次剖析,并提出了研发具有应用前景和临床转化的新型诊治放射性药物的重要性和必要性。
张庆[3]（2020）在《两种新型99mTc标记硝基咪唑类显像剂的制备及体内外乏氧靶向性研究》文中提出背景与目的:乏氧是恶性肿瘤普遍存在的一个病理生理特征,乏氧可以促进肿瘤侵袭和转移,以及对放化疗等多种治疗更加耐受。肿瘤内乏氧情况的检测一直是重要的研究热点。在核医学领域,尽管开发出的用于乏氧显像的放射性药物有很多,但目前用于临床的只有18F-MISO、123I-IAZA、99mTc-HL91等少数几种,而且受化学结构和生物学特性等影响,它们作为乏氧显像剂也并非十分理想。更新的、药代动力学更优秀的、肿瘤/本底比值更高的放射性药物尚需进一步开发。近年来探测器等硬件和重建算法的改进使核素单光子显像可定量分析的时代也已到来,在不久的将来,利用SPECT/CT一体机完全可能获得分辨率高、组织结构清晰的肿瘤图像,并可能指导放疗勾划乏氧生物靶区。锝(99mTc)具有众多优点,99mTc标记的乏氧放射性药物可与PET正电子药物优势互补。本课题设计合成一种新型5-硝基咪唑-天冬氨酸酰胺衍生物,研究化合物的结构修饰和99mTc标记方法,进行元素分析验证及物理化性质质控的检测,并从分子水平、体外细胞和小鼠移植瘤模型三个层面进行肿瘤乏氧选择性研究,并与当前SPECT乏氧药物中性能优良而又未在国内进行过研究的2-硝基咪唑类代表99mTc-BRU59-21进行对比研究,为开发结构简单、便于制备、性价比高、乏氧选择性好的SPECT新型放射性药物提供依据。方法:设计合成5-硝基咪唑天冬氨酸酰胺衍生物（3-氨基-4-[2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑基）-乙胺基]-4-氧代-丁酸,代号NASn）和2-硝基咪唑HMPAO衍生物（代号BRU59-21）,用NMR与MS进行验证。探讨并优化了99mTc核素标记方法。用放射性TLC及HPLC对标记物进行质控并检测标记物的体内外稳定性、脂水分配系数、电荷分布、血浆蛋白结合率、异常毒性等一般性质。通过CCK-8法细胞活性检测、Western Blot及RT-PCR检测内源性乏氧标志物HIF-1α确定了A549肺腺癌细胞的最佳乏氧培养时间。通过体外细胞摄取实验、荷A549肺腺癌裸鼠体内生物分布实验,研究上述两种标记物在乏氧细胞和各组织中的聚集情况以及在正常小鼠体内的血液清除情况,比较两种标记物在瘤体积不同的荷A549肺腺癌裸鼠模型体内分布及SPECT断层显像结果的差异。最后通过肿瘤病理组织切片乏氧标志物哌莫硝唑（Pimonidazole,PIMO）和HIF-1α的免疫组化染色与相同瘤组织切片的放射自显影结果两者对比,定性、定量检测上述两种放射性标记物在肿瘤中的分布是否反映肿瘤的乏氧情况。结果:（1）两种配体化合物的NMR与MS分析显示与设计的结构一致,NASn通过两步法99mTc标记形成[99mTcN]-NASn,BRU59-21直接99mTc标记形成99mTc-BRU59-21,优化了NASn的放射性标记条件,两种标记产物放射性化学纯度均>95%。（2）[99mTcN]-NASn、99mTc-BRU59-21均为电中性化合物,其脂水分配系数logP为1.7和1.38,均为亲脂性。在室温、人血白蛋白37℃、小鼠肝匀浆中37℃三种条件下放置4h,标记物的放化纯均无明显下降。两种标记物的血浆蛋白结合率分别为68.8%和50.5%。两种标记物74MBq尾静脉注入实验小鼠并持续观察7天,小鼠全部存活且未见明显不良反应。（3）A549细胞乏氧培养不同时间的存活率比较,差异有显着性（P=0.009）,以乏氧24 h组细胞存活率最高（96.30±2.79）%。正常氧和缺氧条件下将A549细胞培养不同时间（4h?48h）,乏氧状态下培养4h HIF-1a蛋白表达开始增加,到24h达到峰值,48h后其表达有所降低,与常氧条件下的表达有统计学差异（峰值24h 3.69±0.37 vs 1.01±0.04,P=0.000）;在12h HIF-1a mRNA表达开始明显增加,24h表达达到峰值,与常氧条件下的表达有统计学差异（3.27±0.32 vs 1.03±0.28,P=0.000）。体外细胞摄取实验表明:加入标记物后l0min,乏氧体系中A549细胞对标记物的摄取百分数随时间延长而逐渐增高,且均高于相应时相常氧体系中细胞对标记物的摄取百分数。99mTc-NASn摄取的达峰时间在60min,99mTc-BRU59-21的细胞摄取达峰时间在120min,分别为（28.51±2.36）%和（24.34±2.65%）;摄取值都为常氧状态的5倍左右,差异有统计学意义（p<0.05）。（4）血液清除实验表明两种标记物99mTc-NASn、99mTc-BRU59-21在正常小鼠体内的血液清除符合二室代谢模型,消除相半衰期分别为112.47min和61.28min。荷肺腺癌A549裸鼠体内分布数据表明:进入血液后清除较慢,标记物主要经肝肠排泄,还有部分经肾脏排泄。肿瘤摄取随时间延长逐渐升高,NAsn至120min时摄取达峰值（4.57±0.29）%ID/g,瘤体/肌肉摄取比（T/M）为6.80;NAsn的肿瘤绝对摄取值优于BRU-5921,后者于60min时摄取达峰值（2.66±0.22）%ID/g,T/M为3.54。BRU-5921血液清除更快,60min前肿瘤与血液比值（T/B）都高于NASn（3.09±0.88 vs 1.87±0.67）。荷A549腺癌裸鼠SPECT/CT显像与体内分布结果大致类似,统计检验发现0.5cm和1.5cm两种瘤体积的荷A549裸鼠显像对比,同体积肿瘤两种标记物显像的瘤/本底比（T/N）有统计学意义（1.5cm-5.17土0.68 vs 2.45±0.53,0.5cm-4.53土0.55 vs 2.09土0.48,p均<0.005）。对比相同瘤组织切片HIF-1a免疫组化的结果与显像发现瘤体积越大（1.5cm vs 0.5 cm）,HIF-1a表达含量越高（88.23%±4.78%vs 48.62%±3.48%）,显像T/N越高（NASn 5.17土0.68 vs 4.53土0.55;BRU59-21 2.45±0.53vs 2.09土0.48）,表明两种标记物在肿瘤中均有较好的乏氧选择性。（5）这两种核素标记物摄取与免疫组织化学PIMO的染色均具有显着正相关:放射自显影中的肿瘤99mTc-NASn摄取与PIMO阳性的相关性（Pearson相关系r=0.861,P=0.000）;99mTc-BRU59-21摄取与PIMO阳性的关系（r=0.71,P=0.002）。99mTc-NASn和PIMO之间的相关性高于99mTc-BRU59-21和PIMO之间的相关性（χ2=8.38,P=0.001）。结论:[99mTcN]-NASn、99mTc-BRU59-21均为电中性的脂溶性化合物,几无异常毒性,且在体内外条件下稳定性好。体外细胞摄取及荷瘤动物模型SPECT显像、免疫组化及放射性自显影研究表明二者均具有较好的乏氧选择性。[99mTcN]-NASn相对较慢的血液清除模式和结构内两个乏氧还原基团可能使肿瘤摄取与滞留更佳,值得进一步开发为肿瘤乏氧显像的放射性药物。
王姊[4]（2020）在《68Ga-Citrate PET/CT和18F-FDG PET/CT对大鼠关节炎模型的显像价值比较及68Ga-Citrate PET/CT显像对双氢青蒿素治疗类风湿关节炎的疗效监测》文中进行了进一步梳理第一部分68Ga-Citrate PET/CT和18F-FDG PET/CT对大鼠关节炎模型的显像价值比较目的:类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种以系统性、对称性和侵蚀性滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病,是临床常见的主要致残性疾病之一。主要临床干预策略是早期诊断、早期治疗。本研究旨在通过对比分析68Ga-citrate PET/CT与18F-FDG PET/CT对II型胶原诱导型大鼠关节炎的显像价值,判断在早期关节炎显像方面68Ga-citrate PET/CT是否优于 18F-FDG PET/CT。方法:建立II型胶原诱导的关节炎（CIA）模型,选用正常大鼠作为对照组,分别选定第23天和第40天作为关节炎早期和晚期的时间点,通过68Ga-citrate PET/CT以及18F-FDG PET/CT对CIA大鼠进行半定量分析,分别测量两种放射性药物在病灶区（后足踝关节）的最大标准化摄取值（SUVmax）,计算靶（病灶）与非靶（肌肉）比值（T/NT）用于统计分析。对CIA关节炎大鼠进行68Ga-citrate 90 min时间点的体内分布研究,并对踝关节组织进行苏木精-伊红染色（Hematoxylin-eosin staining,HE）染色观察。结果:68Ga-citrate PET/CT对CIA关节炎显像明显优于18F-FDG PET/CT,且统计学结果表明两种检查方法之间差异性具有统计学意义（p<0.001）。不同评分的关节炎大鼠对两种药物的摄取表现出相同的趋势;90 min时68Ga-citrate在关节炎大鼠后足踝关节的分布与PET/CT所显示出的趋势一致。结论:与 18F-FDG PET/CT 相比,68Ga-citrate PET/CT 能够更早期、灵敏地反映CIA大鼠受累关节的炎症活动,并且这种显像优势持续到了炎症后期。因此,我们推断68Ga-citrate PET/CT用于RA显像值得在临床上进一步推广和使用。第二部分68Ga-Citrate PET/CT显像对双氢青蒿素治疗类风湿关节炎的疗效预测目的:双氢青蒿素（Dihydroartemisinin,DHA）具有抗炎、免疫调节、抗血管生成的作用,本实验旨在利用68Ga-citrate PET/CT非侵入性的成像方法来评价DHA能否对类风湿关节炎起到治疗作用。方法:从建立鸡II型胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠中选取关节炎指数（Arthritis index,AI）评分一一对应的20只大鼠随机分为药物组与对照组。药物组按照1.5 mL/（Kg·d）（即每1 ml含20 mg DHA）的剂量连续灌胃给药15天;对照组以生理盐水1.5 mL/（Kg·d）连续灌胃15天。在进行灌胃给药的第0天（D0）、第5天（D5）、第10天（D10）及第15天（D15）对两组大鼠进行68Ga-citrate micro-PET/CT显像。数据重建完成后,在横断位CT上测量每只大鼠踝关节的横截面长径d（cm）,并分别测量踝关节与肌肉背景的SUVmax用于统计分析。Micro-PET/CT采集完成后对两组大鼠进行68Ga-citrate 90 min的体内分布研究,并对踝关节组织进行HE染色观察。结果:在治疗15天后,药物组关节炎大鼠踝关节肿胀明显被抑制,而对照组关节炎大鼠踝关节肿胀未被明显抑制。药物组与对照组关节长径d变化的时间变化趋势无差异（B=0.017,SE=0.013,P=0.194）;两组大鼠关节长径d的平均水平的差异无统计学意义（B=0.014,SE=0.067,P=0.829）;不同观察时间上大鼠关节长径d的平均水平的差异无统计学意义（B=-0.025,SE=0.017,P=0.146）。药物组与对照组大鼠T/NT的时间变化趋势不同（B=1.328,SE=0.186,P<0.001）;两组大鼠T/NT的平均水平的差异具有统计学意义（B=-1.771,SE=0.747,P=0.018）;不同观察时间上大鼠T/NT的平均水平的差异具有统计学意义（B=-1.786,SE=0.237,P<0.001）。关节长径d与T/NT相关系数具有统计学意义（rs=0.848,P<0.001）。体内分布研究显示药物组大鼠踝关节的68Ga-citrate摄取均低于对照组,但药物组的各器官与组织的68Ga-citrate摄取波动幅度较对照组大。对于D0时同等评分的踝关节,HE染色图像显示药物组大鼠踝关节的炎性细胞浸润程度较对照组大鼠轻。结论:通过实验组及对照组动态监测68Ga-citrate在关节炎症中的蓄积,表明双氢青蒿素能够用于类风湿关节炎的治疗,并可有效减轻组织炎症。同时68Ga-citrate PET/CT具有在双氢青蒿素治疗类风湿关节炎的动态监测中的潜在应用价值。
徐宇平[5]（2018）在《新型HER2靶向亲和体探针的构建及肿瘤PET显像研究》文中进行了进一步梳理目的:人类表皮生长因子受体2（HER2）在肿瘤中高度表达,且与恶性程度及不良预后差相关。HER2是肿瘤诊治重要的生物标志物。目前,临床HER2表达检测缺乏特异性、时效性和全面性。无创靶向HER2 PET成像技术为实时准确评价HER2表达程度提供了新方法。与抗体相比,亲和体具有合成方便、高受体亲和性、组织渗透力强等优势,是HER2分子探针的理想载体。但是,制备工艺繁琐,肝肠摄取过高等多种因素制约了亲和体类分子探针在临床上的广泛应用。本研究拟对亲和体ZHER2:342进行修饰,引入亲水性连接剂GGGRDN以期改善探针药代动力学性能,同时,为便于定位标记,在氨基酸序列末端引入半胱氨酸。所得衍生物为 Cys-GGGRDN-ZHER2:342（简写为 Cys-MZHER2）。Cys-MZHER2 经双功能螯合剂偶联后,便捷地与18F、68Ga及89Zr等正电子核素标记反应,制得系列新型HER2 PET探针。本研究拟通过体外细胞实验及体内模型鼠显像等考察探针的靶向性和显像性能。在此基础上,进一步通过临床实验探索其应用价值。方法:亲和体Cys-MZHER2与螯合剂NOTA/DFO-MAL偶联制得NOTA/DFO-MAL-Cys-MZHER2,经一步法标记策略制备靶向探针18FAl/68Ga-NOTA-MAL-Cys-MZHER2 及 89Zr-DFO-MAL-Cys-MZHER2。标记产物行质量控制和体外稳定性分析。体外细胞摄取实验结合活体PET显像对系列HER2探针显像性能进行全面考察。此外,对探针也实施了辐照剂量估算及毒性实验,并协助国内三甲医院开展探针临床显像研究。结果:前体NOTA/DFO-MAL-Cys-MZHER2收率达50%。在最优条件下,18FAl/68Ga NOTA-MAL-Cys-MZHER2 及 89Zr-DFO-MAL-Cys-MZHER2 标记产率分别为18±2.1%、81±5%和90.2±1.9%,放化纯度均大于95%。总制备时间仅需30分钟。探针在血浆及PBS中稳定性良好。孵育1小时后,三种探针在HER2高表达卵巢癌SKOV-3细胞中高度摄取（～10%AD/106细胞）。预先加入阻断剂后,探针在SKOV-3细胞中的摄取值显着降低（～2%AD/106细胞）。荷瘤鼠体内研究表明,正电子核素标记的系列HER2亲和体探针在SKOV-3移植瘤中高度滞留,最长可达48小时,肿瘤与周围正常组织区别明显。定量分析示肿瘤平均摄取值维持在5%ID/g以上。与之相比,MCF-7移植瘤平均摄取值维持在1%ID/g低水平。体内显像结果与离体免疫组化分析高度一致。研究证实亲和体探针18FA1/68Ga-NOTA-MAL-Cys-MZHER2 及 89Zr-DFO-MAL-Cys-MZHER2 与 HER2特异性结合,且灵敏度高。肿瘤对探针的摄取值与肿瘤HER2表达程度显着正相关。临床前研究表明,探针从血液和正常组织中快速消除,腹部放射性本底低。肾中放射性高度浓聚,提示其为主要代谢器官。辐照剂量估算和毒性实验证实探针使用安全。临床志愿者PET/CT显像初步证实,68Ga-NOTA-MAL-Cys-MZHER2可显着鉴别HER2表达迥异的肿瘤原发灶,并成功检测到转移灶。受试者耐受且无毒副作用发生。结论:新型HER2亲和体PET探针合成简便,标记产率和放化纯度满意,适于临床推广应用。探针体内显像性能佳,靶组织显影清晰。此探针可能在肿瘤诊断、治疗方案选择及疗效监测等方面发挥独特作用。
韩雪迪,刘菲,郭晓轶,徐晓霞,解清华,刘特立,朱华,杨志[6]（2018）在《正电子核素68Ga标记PSMA靶向分子探针在神经胶质瘤模型中的应用》文中认为目的探讨68Ga-PSMA-617在神经胶质瘤U87MG荷瘤鼠的显像情况。方法将靶向前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）的新型探针DKFZ-PSMA-617进行68Ga核素标记,利用Radio-TLC对68Ga-PSMA-617的放射化学纯度进行快速质控,然后进行细胞水平实验,尾静脉注射5和40 min后对U87MG荷瘤鼠进行micro-PET显像,同时对PSMA阻滞剂ZJ-43（25 mg/kg）共注射组进行注射后40 min的图像采集。结果 Radio-TLC对68Ga-PSMA-617的标记率及放化纯测定可在10min内完成,放化纯高达（99.0±1.9）%,细胞水平实验显示68Ga-PSMA-617分子探针的特异性,同时也显示U87MG细胞表面仅有较少量PSMA表达,而U87MG荷瘤鼠的micro-PET显像可见随时间延长肿瘤对PSMA靶向分子探针的放射性摄取的逐渐增高,靶与非靶比值从1.85±0.02（5 min）增长至3.62±0.175（40 min）,且肿瘤对该探针的摄取可被PSMA阻滞剂ZJ-43所抑制。结论 68Ga-PSMA-617不仅可应用于前列腺癌的诊断,也有望应用于新生血管丰富的神经胶质瘤的诊断。
黄顺[7]（2018）在《靶向表皮生长因子受体PET显像剂18F-FEA-Erlotinib的研究》文中进行了进一步梳理表皮生长因子受体（EGFR）在多种肿瘤中有异常表达或突变,靶向表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的出现为众多患者提供了新的治疗方案,病人生活质量及生存时间得到明显改善与延长。但是这类药物不具广谱性,仅对EGFR基因突变阳性患者敏感有效,因此,如何筛选此类靶向药物的敏感群体以制定个性化的治疗方案是目前临床工作中亟待解决的难题。目前直接测序法仍是EGFR基因突变检测的“金标准”,但由于其成本高、耗时长,对肿瘤组织样本DNA质量及含量要求高,在临床中不易得到广泛应用。正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）的出现是医学影像学的一次革命,其通过特异性正电子探针的PET显像提供病灶详尽的分子功能代谢信息,并加以CT成像对病灶精确解剖定位。基于EGFR-TKIs的靶向EGFR的PET显像有望实现无创性进行EGFR-TKIs的敏感个体筛选,明确肿瘤病灶分布,进行实体瘤的早期诊断、术前定位、术后对比及疗效监测,可用于制定个性化治疗方案,指导手术或靶向治疗。众多此类显像剂中,11C-Erlotinib应用前景最大,目前已有几十例临床显像报道。但由于11C半衰期（T1/2=20.39 min）短,11C-Erlotinib只能在有加速器的PET/CT中心应用,而且单次生产能满足的患者数量有限（对于一台PET/CT扫描仪,每次生产的药量最多仅能满足3名患者）,不易作大标本研究。这急需发展半衰期较长的正电子核素对Erlotinib进行标记用于临床显像,18F（T1/2=109.8min）是较佳的选择。本文研究的目的是:利用18F对Erlotinib进行标记,并进行靶向EGFR的PET显像研究,评价其作为靶向EGFRPET显像剂并用于筛选EGFR-TKIs的敏感个体的可行性。本研究的主要方法具体如下:通过“点击化学”方法利用Erlotinib自带的炔基进行18F的“点击化学”法标记,探索了“两步法”和“一步法”两种标记途径合成18F-FEA-Erlotinib,并在自动化合成模块中实现了全自动化合成,同时合成了探针参比化合物19F-FEA-Erlotinib并进行1H-NMR、MS确证;按照《中华人民共和国药典》中放射性药物质量控制要求,建立探针18F-FEA-Erlotinib的质控方法并进行了完整的质量控制;接着评价了探针18F-FEA-Erlotinib在磷酸盐缓冲液（PBS）、胎牛血清（FBS）中2 h的稳定性,测定了脂水分配系数log P值及探针与EGFR蛋白的亲和力IC50值;进行了探针18F-FEA-Erlotinib在三种肿瘤细胞HepG2、HCC827、A431中的细胞摄取与流出实验,并在HCC827细胞中进行了 Erlotinib抑制的摄取与流出实验;然后评价了探针在小鼠体内的稳定性、急性毒性、体内生物分布并进行了基于PET显像定量分析的药代动力学分析;接着进行了探针18F-FEA-Erlotinib在HepG2、HCC827、A431荷瘤鼠模型中的MicroPET/CT显像,并在HCC827模型中进行了动态及抑制显像;最后在 HCC827 荷瘤鼠模型中进行了 18F-FEA-Erlotinib、11C-Erlotinib、18F-FDG 三种探针的对比显像研究。研究得到以下结果:探针18F-FEA-Erlotinib“两步法”与“一步法”自动化合成产率分别为25 ± 2%、55 ± 2%,时间分别为75 min、33 min;自动化合成的18F-FEA-Erlotinib注射液质量符合放射性药物质控要求;探针18F-FEA-Erlotinib在PBS、FBS中稳定,2 h后放射化学纯度仍大于97%;探针18F-FEA-Erlotinib log P值为2.36±0.01,为脂溶性化合物;探针与EGFR蛋白结合的ICso值为11.3 μM;HepG2、HCC827、A431三种细胞的EGFR表达呈逐渐增多趋势,同时HCC827伴随有EGFR19外显子缺失;在三种细胞中进行探针的摄取实验发现HCC827细胞摄取明显高出,60 min摄取放射性剂量占总给予剂量的百分比（%AD）为5.82 ± 0.62,HepG2与A431细胞60 min时%AD值分别为0.98 ± 0.32与1.01 ± 0.46,流出实验发现1 h后HCC827细胞对探针的保留量仍有2.90 ± 0.43;之后进行的Erlotinib抑制后的HCC827细胞摄取实验中,60 min时%O AD降低到0.86 ± 0.25,抑制效果明显;探针18F-FEA-Erlotinib在小鼠体内代谢1 h后的血液HPLC分析发现,3.0、7.5处有两个小峰,峰面积分别占为6.2%、9.3%,min左右探针原型峰占84.5%;急性毒性实验中老鼠无异常死亡,主要脏器无明显病理性变化;体内生物分布中肝脏、肠道、肾脏放射性分布较多,其他脏器如肌肉、骨骼等摄取较低;HCC827荷瘤鼠动态Micro PET显像定量分析发现,肝脏、肠道、肾脏放射性剂量高,肿瘤摄取明显,60 min时肿瘤/肌肉、肿瘤/脑、肿瘤/心脏、肿瘤/肺分别为 3.19 ±0.50、15.00 ±4.20、1.15 ±0.32、3.85 ±0.62;HepG2、HCC827、A431荷瘤鼠1h静态显像中肿瘤/肌肉值分别为1.16±0.32、3.16±0.63、1.02±0.29,以100 mg/kg的Erlotinib抑制HCC827荷瘤鼠的1 h静态显像中肿瘤摄取被抑制,肿瘤/肌肉值为 1.21±0.42;最后在 HCC827 荷瘤鼠模型中进行的 18F-FEA-Erlotinib、11C-Erlotinib、18F-FDG三种探针对比显像发现肿瘤/肌肉值分别为3.41 ± 0.72、2.10 ± 0.63、1.27 ± 0.34。结论如下:比较发现“一步法”合成18F-FEA-Erlotinib产量高,耗时短,质量符合要求;探针为脂溶性分子,在体内外均较稳定,体内安全可靠,主要经肝肠代谢,另有部分经肾脏代谢,药代动力学符合二室模型,适合作为显像探针应用;体外细胞摄取实验与荷瘤鼠Micro PET显像结果表明,探针在HCC827细胞及其肿瘤中摄取较高,其他两种模型摄取均很低,同时Erlotinib在HCC827细胞及荷瘤鼠模型中的抑制实验效果明显,结合细胞及肿瘤组织EGFR表达情况,说明探针18F-FEA-Erlotinib的摄取与EGFR表达高低无明显相关性,HCC827高摄取是因其EGFR基因19外显子缺失所致,证明探针18F-FEA-Erlotinib的PET显像可用于Erlotinib敏感个体筛选;最后的18F-FEA-Erlotinib、11C-Erlotinib、18F-FDG三种探针在HCC827荷瘤鼠中对比显像表明,18F-FEA-Erlotinib肿瘤显像具有更好的对比度。本文制备了一种新的PET探针18F-FEA-Erlotinib,通过质量控制、体内外生物评价及靶向EGFR的Micro PET显像研究发现,探针具有作为靶向EGFR显像的应用潜力,可用于EGFR-TKIs（如Erlotinib）敏感个体筛选。但其相关肿瘤诊断评估的潜在应用还需进一步研究。
马晓伟[8]（2018）在《半胱氨酸组织蛋白酶活性导向“智能”分子探针的设计及应用研究》文中研究表明目的:世界卫生组织（WHO）的统计数据显示,世界范围内,导致死亡的主要疾病为缺血性心脏病,中风,呼吸道感染,慢性阻塞性肺病和癌症。这些疾病在过去十年中一直是人类健康的最大杀手。因此,对这些疾病的早期诊断,有效治疗和准确评估具有重大意义,已成为当前生物医学研究的重要方向。半胱氨酸组织蛋白酶（Cathepsines,Cat）在各种疾病的病理过程中起着重要的作用,而特异性的Cat靶向分子探针对于进一步研究特定的组织蛋白酶在疾病中的独特生物学功能是至关重要的。因此,以半胱氨酸组织蛋白酶作为靶点,设计特异性多功能双模态酶活性导向“智能”分子探针（Activity-based probe,ABP）并探索其在心血管疾病,呼吸系统疾病和癌症中的应用是本研究的主要目的。方法:首先化学合成系列ABP探针,包括GB123,BMV109,BMV101和BMX2,并对其进行纯化和化学鉴定。然后采用64Cu和68Ga放射性核素标记BMV101和BMX2。在肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）研究中,雌性C57BL/6J小鼠通过气管内滴注1.5单位/kg体重的博来霉素处理,对照动物接受无菌盐水。在指定的时间（第7,14和21天）后,将ABP探针通过尾静脉注射到小鼠,并且在注射后不同时间点对小鼠进行无创光学和正电子发射断层-计算机断层扫描（Positron emission tomography-Computed tomography,PET/CT）成像及定量分析。显像结束后安乐死小鼠并提取胸腔液进行流式细胞学分析并取出肺组织进行离体光学成像和组织切片病理染色。在初步临床应用研究中,经过伦理审查,5名IPF或其他肺部损伤疾病的患者以及3名无肺部疾病的对照患者接受了68Ga-BMV101探针PET/CT显像研究。在动脉粥样硬化研究中,本课题对FVB小鼠给予高脂肪饮食,或高脂饮食同时给予链脲佐菌素,2周后手术结扎左侧颈总动脉损伤血管以产生小鼠颈动脉粥样硬化斑块模型。之后模型小鼠分别经尾静脉注射光学探针BMV109或双模态探针68Ga-BMV101,并在不同时间点通过光学和小动物PET/CT进行无创成像。成像后,对小鼠颈动脉分别在血管原位和离体进行成像,然后进行病理免疫荧光染色分析。此外,我们还对人类颈动脉斑块组织样本进行了ABP探针染色分析和蛋白免疫印记分析以确认血管损伤和Cat的相关性以及探针的成像能力。在肿瘤显像研究中,我们通过Western Blot分析了U87MG,MDA-MB-231,4T1和PC3细胞的Cat表达并用BMV109探针进行细胞激光共聚焦显微成像。然后对4T1皮下肿瘤小鼠尾静脉注射100μCi的68Ga-BMV101,并进行光学成像和PET/CT多模态成像研究。成像后,切除所有肿瘤和正常器官并称重,用γ-计数器测量放射性计算器官及肿瘤的探针生物分布。最后将肿瘤组织匀浆,并用GB123（终浓度1mM）在37℃下标记总蛋白1小时,使用SDS-PAGE（15%）分析Cat表达水平及探针结合量。使用GraphPad Prism 6.0中的数据分析软件包进行统计。对于人体研究,使用Wilcoxon Mann Whitney U检验比较受试者和对照组的SUVmax值。定义p值<0.05为具有显着统计学差异。除非另有说明,否则比较两种方法的差异均采用t检验,误差线表示平均值的标准误差（SEM）。结果:纯化后的酶活性导向探针纯度均超过99.5%。博来霉素诱导的动物肺纤维化模型进行组织病理学分析结果表明在给药后7至14天肺部发生明显免疫细胞浸润和纤维化,并且在第14天最为显着。与盐水对照组相比,肺纤维化小鼠肺中具有更高的PET信号且信号强度在第14天最强,探针信号水平与疾病的进展具有良好相关性。随后肺组织裂解液蛋白免疫印迹结果显示博来霉素诱导的纤维化肺组织中Cat活性水平较对照组明显增加（主要为Cat-B和S主导）,并证实探针能够特异性与其结合。在动脉粥样硬化研究中,光学和PET/CT成像及定量分析显示结扎的左侧颈动脉中的BMV109和68Ga-BMV101的摄取显着高于右侧颈动脉或健康小鼠左颈动脉（P<0.005和P<0.05）。并且左侧损伤动脉切片免疫荧光染色显示巨噬细胞动脉内膜和外膜中大量浸润,并且Cat-B和Cat-S高度表达,与探针摄取水平明显正相关。蛋白免疫印迹分析人动脉斑块组织样本证实了Cat-X,B,S和L的高度表达,并且能与探针稳定结合。用BMV109对人动脉粥样硬化斑块组织切片进行免疫荧光标记证实了探针在斑块中的摄取并且与CD68和Cat共定位,表明探针靶向浸润巨噬细胞中的Cat。肿瘤显像研究结果表明除U87MG外,MDA-MB-231,4T1和PC3细胞系均具有高Cat-B表达。然而,所有细胞系都具有一定程度的Cat-S和Cat-L表达。在细胞水平,将BMX2探针和Cat抗体S-12与4T1乳腺癌肿瘤细胞共同孵育后,进行的共聚焦显微镜成像显示BMX2细胞摄取与Cat表达共定位。PET/CT,Cerenkov和光学成像表明注射68Ga-BMX2的4T1乳腺癌小鼠的肿瘤具有较高的探针摄取并且随时间增加,而Cat抑制剂能够显着降低68Ga-BMX2在肿瘤中的摄取,证实探针在肿瘤中的特异性摄取,这与生物分布结果一致。结论:半胱氨酸组织蛋白酶是重要的疾病的重要调节因子。在这个项目中,我们设计和合成了Cat酶活性导向的智能探针BMV109,GB123,BMV101和BMX2,它们能够特异性的靶向特发性肺纤维化及动脉粥样硬化病灶中巨噬细胞中的Cat以及肿瘤细胞中的Cat,实现对疾病动态信息的可视化。同时,该探针还可用于人类组织的病理学染色和诊断。因此,半胱氨酸组织蛋白酶活性导向的智能探针在临床中具有重大的潜在应用价值,是用于疾病诊断和进展判断的快速和无创成像的新型试剂,其能够为临床疾病诊断提供新的、重要的方法。
倪斌[9]（2017）在《99Tcm和188Re标记新型c（RGD）2靶向性诊断和治疗非小细胞肺癌的实验研究》文中认为原发性支气管肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,整合素受体αvβ3高表达于肿瘤新生血管内皮细胞和表面,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp,RGD）多肽能特异性识别整合素受体αvβ3。本研究合成了含两个二硫键的环状多肽CDCRGDCKC（cRGD）,其结构为:c（Cys-Arg-Gly-Asp-dSer-Cys）-dSer-Lys（Gly-（D）-Ala-Gly-Gly-Aba）-Lys-dSer-c（Cys-Arg-Gly-Asp-dSer-Cys）,用锝-99m（99Tcm）和铼-188（188Re）进行标记该小分子多肽后,进行靶向非小细胞肺癌的显像和治疗研究。一、99Tcm标记c（RGD）2在非小细胞肺癌裸鼠模型显像的实验研究1.99Tcm标记c（RGD）2环肽实验目的:研究标记率高且稳定的99Tcm标记c（RGD）2环肽的方法学。方法:采用预锡化直接标记法进行99Tcm标记c（RGD）2环肽实验,取10ml西林瓶,加入酒石酸缓冲液100μl,再加入20μl RGD原液,加入5μl氯化亚锡溶液,再加入1M氢氧化钠溶液调节pH至3-4,充满氮气于室温下反应过夜。过夜之后再加入5μl氯化亚锡溶液,再加入1M氢氧化钠溶液调节pH至3-4,加入100μl99mTcO4-溶液,后补加微量的1M氢氧化钠溶液调节pH至3-4,充满氮气于95 ℃反应45 min。结果:当标记条件为:标记反应时间为45min,SnC12·2H20质量浓度10g/L,20μl c（RGD）2（2g/L）,洗脱液体积为 100μl 时,99Tcm-c（RGD）2 的标记率可达（96.02±3.47）%,99Tcm-c（RGD）2 在人新鲜血清中24h后其放射化学纯度仍大于90%。结论:用预锡化直接标记法进行99Tcm标记c（RGD）2环肽,标记率高且稳定性良好。2.99Tcm-c（RGD）2在正常小鼠体内生物分布实验目的:了解99Tcm-c（RGD）2在正常小鼠体内生物分布。方法:取正常ICR小鼠36只,随机分成6组,每组6只,每只小鼠尾静脉注射新鲜配制的0.1m199mTc-c（RGD）2（约370KBq）后,分别于注射后30min、1h、2h、4h、8h、24h各处死一组小鼠。解剖取脑、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、胰腺、肌肉、甲状腺、骨等组织和100μl颈动脉血液,称重后用γ计数仪测定放射性计数,计算每克脏器或组织的放射性计数占总注入剂量的百分比（%ID/g）。结果:正常小鼠注射99Tcm-c（RGD）2后肾脏组织的放射性摄取最高,提示标记物自肾脏代谢。结论:尾静脉注射99Tcm-c（RGD）2,该药物主要经肾脏排谢。3.99Tcm-c（RGD）2在荷瘤裸鼠体内生物分布实验目的:了解99Tcm-c（RGD）2在荷瘤裸鼠体内生物情况。方法:取荷非小细胞肺癌A549肿瘤BALB/c裸鼠36只,分别经尾静脉注入99Tcm-c（RGD）2注射液0.1ml（约370KBq）,分别于30min,1,2,4,8,24h断头每组各处死6只裸鼠,收集血液,取出脑、心、肝、脾、肺、胃、胰、肠、肾、肌肉、甲状腺及肿瘤组织,称重并测定其放射性（cpm）,结果换算为ID%/g。结果:注射99Tcm-c（RGD）2后肿瘤组织的放射性摄取1h时达到高峰,而后缓慢下降,此时肾脏、肝脏和脾脏等腹腔器官有较多放射性摄取,99Tcm-c（RGD）2在血液中清除速度快,4h时肿瘤与肌肉的放射性计数比值（T/NT）为3.09±0.27。结论:注射99Tcm-c（RGD）2后肿瘤组织的放射性摄取1h时达到高峰,而后缓慢下降,在血液中清除速度快,有成为非小细胞肺癌的靶向显像剂的可能。4.荷A549细胞肿瘤裸鼠的99Tcm-c（RGD）2 SPECT显像目的:研究荷A549细胞肿瘤裸鼠的99Tcm-c（RGD）2SPECT显像。方法:取5只荷瘤裸鼠,尾静脉注射0.1ml 3.70～5.55MBq 99Tcm-c（RGD）2,并分别于注射后30min,1,2,4,6h将裸鼠俯卧位固定于配有低能高分辨平行孔准直器的SPECT下进行平面显像。荷瘤鼠尾静脉注射99Tcm-c（RGD）2 1h后,即可见肿瘤部位有清晰放射性浓聚,随时间延长,2～6h肿瘤显影逐步降低,肝、脾、肾和膀胱有较高的放射性分布,其余器官如脑、肺、小肠及肌肉等无明显放射性浓聚。结果:尾静脉注射99Tcm-c（RGD）2肽后1h后肿瘤即可清晰显像,2～6h肿瘤显影逐步降低。结论:99Tcm-c（RGD）2肽有望成为非小细胞肺癌的靶向显像剂。二、188Re标记c（RGD）2在非小细胞肺癌裸鼠模型显像的实验研究1.188Re标记c（RGD）2环肽实验目的:研究188Re标记c（RGD）2环肽的方法学。方法:采用预锡化直接标记法进行188Re-c（RGD）2标记实验,取20μl的RGD,加入100μl酒石酸缓冲溶液,震荡使其溶解。再加入15μl（10g/L）SnC12,震荡溶解。再加入7μl NaOH调节pH至3-4,加入100μl188ReO4-新鲜洗脱液,油浴锅中加热95℃,反应30min。结果:当标记条件为:反应时间为30min,SnC12·2H20质量浓度10g/L,10μl c（RGD）2（2g/L）,洗脱液体积为 100μl 时,188Re-c（RGD）2 的最佳标记条件下标记率为（95.39±3.07）%,188Re-c（RGD）2在人新鲜血清中24 h后其放射化学纯度仍大于90%。结论:用预锡化直接标记法进行188Re标记c（RGD）2环肽,标记率高且稳定性良好。2.188Re-c（RGD）2在正常小鼠体内生物分布实验目的:了解188Re-c（RGD）2在正常小鼠体内生物分布。方法:取正常ICR小鼠36只,随机分成6组,每组6只,每只小鼠尾静脉注射新鲜配制的0.1ml188Re-c（RGD）2（约370KBq）后,分别于注射后30min、1h、2h、4h、8h、24h各处死一组小鼠。解剖取脑、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、胰腺、肌肉、甲状腺、骨等组织和100μl颈动脉血液,称重后用γ计数仪测定放射性计数,计算每克脏器或组织的放射性计数占总注入剂量的百分比（%ID/g）。结果:正常小鼠注射188Re-c（RGD）2后肝、脾、肾脏组织的放射性摄取最高,在血液中下降速度快。结论.:尾静脉注射188Re-c（RGD）2,该药物主要经肝脏和肾脏代谢,在血液中清除速度快,代谢方式与99Tcm-c（RGD）2并不相同,有成为非小细胞肺癌的靶向显像剂的可能。3.188Re-c（RGD）2在荷瘤裸鼠体内生物分布和SPECT显像目的:研究荷A549细胞肿瘤裸鼠的188Re-c（RGD）2 SPECT在荷瘤裸鼠体内生物分布和SPECT显像情况。方法:取荷非小细胞肺癌A549肿瘤BALB/c裸鼠36只,清洁级BALB/c裸鼠及荷瘤裸鼠,分别经尾静脉注入188Re-c（RGD）2注射液0.1ml（370KBq）,30min,1,2,4,8,和24h断头处死,收集血液,取出脑、心、肝、脾、肺、胃、胰、肠、肾、肌肉、甲状腺及肿瘤组织,称重并测定其放射性（cpm）,结果换算为每克组织百分注射剂量（ID%/g）,计算肿瘤（T）与其他组织（NT）的放射性比值（T/NT）。结果:注射188Re-c（RGD）2后肿瘤组织的放射性摄取2h时达到高峰,其每克组织百分注射剂量为3.64±0.71（%ID/g）,而后缓慢下降,此时肝、脾和肾脏等腹腔器官有较多的放射性摄取,188Re-c（RGD）2在血液中清除速度快,24h时肿瘤与肌肉的放射性计数比值（T/NT）为3.07±0.71。结论:荷瘤鼠尾静脉注射188Re-c（RGD）2 1-4h后,可见肝、脾脏和膀胱有放射性明显浓聚,在肿瘤内每克组织百分注射剂量高,注射后24h时肿瘤与肌肉的放射性计数比值大于3,此与99Tcm-c（RGD）2无差异;但在SPECT显像中肿瘤未能清晰显影,有待进一步研究。4.MTT测定188Re-c（RGD）2细胞杀伤实验目的:通过MTT测定细胞生长抑制情况,验证188Re-c（RGD）2对A549细胞的杀伤作用。方法:在两块96孔板上接种细胞,起始细胞量为1×104/孔,培养24h至细胞贴壁后,弃去上清,实验组加入188Re-c（RGD）2 10μL（74kBq）,对照组一加入10μμL等活度的188Re04-,对照组二加入10μL等量的c（RGD）2,对照组三加入10μL生理盐水,另设空白调零组。4h后,吸去上清液,PBS冲洗3次,每孔加100μL10%RPMI 1640继续培养,24及48h后分别取出一块96孔板,每孔加入20μL MTT（5mg/mL）试剂,另外加入80μL无血清RPMI1640培养基,37℃反应4h,吸掉上清液,加150μL DMSO（二甲基亚砜）,37℃反应15min。在酶标分析仪上于492nm波长检测光密度（OD）值,按抑制率=（对照组OD值—实验组OD值）/对照组OD值,计算抑制率。结果:加入不同药物后24h,各组的OD值均出现下降,各组与生理盐水组相比,差异均有统计学意义（P<0.01）;加入不同药物后48h,各组细胞OD值均增高,与24h组之间比较,差异有统计学意义（P<0.01）。188Re组和c（RGD）2组在24h与48h组之间差异无统计学意义（P>0.05）;188Re-c（RGD）2组则随着时间延长,细胞的生长抑制率减低,两个时间点之间差异有统计学意义（P<0.05）。。48h时,188Re-c（RGD）2与188Re组和c（RGD）2组细胞生长抑制率之间差异有统计学意义（P<0.01）;其他两组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论:188Re和c（RGD）2单独作用可以抑制A549细胞的生长,188Re-c（RGD）2对A549细胞的生长抑制作用大于188Re和c（RGD）2单独作用。结论:1、预锡化直接标记法制备99Tcm-c（RGD）2简便快速,标记率达到95%以上,无需进一步纯化,且标记物放化纯保持稳定,24h后仍达到90%以上。2、尾静脉注射99Tcm-c（RGD）2,该药物主要经肾脏排谢。3、尾静脉注射99Tcm-c（RGD）2肽后1h后肿瘤即可清晰显像,有望成为非小细胞肺癌的靶向显像剂。4、预锡化直接标记法制备188Re-c（RGD）2标记率高,稳定性良好,在肿瘤内每克组织百分注射剂量高,24h时肿瘤与肌肉的放射性计数比值大于3,此与99Tcm-c（RGD）2无差异;但肝、脾摄取高,在SPECT显像中肿瘤未能清晰显影,有待进一步研究。5.188Re和c（RGD）2单独作用可以抑制A549细胞的生长,188Re-c（RGD）2对A549细胞的生长抑制作用大于188Re和c（RGD）2单独作用。
杨林[10]（2016）在《～（18）F-FDG合成效率影响因素探讨》文中提出PET-CT是正电子发射断层显像（PET）和电子计算机断层扫描（CT）有机结合在一起形成的新设备。当今世界上,是最先进、最高档的医学设备。同时也是分子影像学的的重要代表。在临床上,用以诊断和指导治疗肿瘤疾病、神经系统疾病以及新老血管疾病,尤其是肿瘤疾病的最佳手段。随着PET-CT的广泛应用,正电子放射性药物的需求大大增加。其中,18F-FDG可准确反映体内器官、组织的葡萄糖代谢水平,还可以准确诊查中风、癫痫、肿瘤、神经分裂和其它中枢神经系统（CNS）疾病,因此,18F-FDG被称做“世纪分子”,是当前主要的PET-CT显像剂,故18F-FDG合成效率的研究也是势在必行。本文通过18F-FDG的合成实验,研究了不同合成模块、不同纯度的H218O、实验过程中各过程的放射性损失、水份含量、不同水解方式、不同的前体用量、不同亲核反应温度、时间和碱水解时间等对合成效率的影响。结果表明:（1）不同模块的合成方式不同,合成时间也明显不同,对合成效率的影响非常大;（2）当前体用量15-20mg,对合成效率影响不大。但当前体用量大于25mg时,中间体转移困难,对合成效率影响非常大;（3）三氟甘露糖的亲水性特别强,在18F-标记三氟甘露糖之前反应体系中残留的任何及其微量的水分都会明显影响合成效率;（4）共沸除水和亲核反应过程中放射性损失最大,严重影响和成效率;（5）用滴洗法和冲洗法,合成效率可差异10%以上;（6）碱水解比酸水解合成效率高;（7）当H218O纯度<95%,H218O中的杂质较多,参与18F-与前体反应的竞争,合成效率影响较大。H218O纯度≥95%,合成效率影响不大;（8）亲核反应温度84℃、反应时间280s和碱水解时间145s合成效率最佳。
二、核素发生器和标记化合物的质控（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、核素发生器和标记化合物的质控（论文提纲范文）
（1）CIAE放射性药物和标记化合物的发展（论文提纲范文）
| 1 原子能院放射性药物的初创阶段(1956—1985年) |
| 1.1 医用放射性同位素及放射性药物[3-4] |
| 1.2 放射性同位素标记化合物 |
| 1.3 放射免疫分析药盒[1,5-6] |
| 2 原子能院放射性药物的快速发展阶段(1985—2003年) |
| 2.1 放射性药物[2] |
| 1) 诊断用放射性药物 |
| (1) 99Tcm及其药盒 |
| (2) 131I诊断胶囊 |
| (3) 加速器药物 |
| 2) 治疗用放射性药物 |
| (1) 153Sm-EDMTP |
| (2) 90Sr/90Y前列腺增生治疗仪 |
| (3) 放射性种子源 |
| 2.2 放射免疫分析药盒和标记化合物 |
| 3 原子能院放射性药物发展的新时期(2003年3月至今 ) |
| 3.1 123I放射性药物 |
| 3.2 177Lu放射性药物[12-16] |
| 3.3 硼中子俘获治疗药物[17-22] |
| 3.4 放射免疫分析药盒 |
| 3.5 放射性标记化合物 |
| 4 未来的发展方向 |
| 1) 基于原子能院的综合优势,发展有特色研究方向 |
| 2) 加强基础研究,产生原创性成果 |
| 3) 根据应用前景,进行产品开发和转化 |
| 4) 加强国内外合作 |
| 5 结语 |
（2）基于小分子多肽放射性药物临床应用研究现状与挑战（论文提纲范文）
| 1 概述 |
| 2 小分子多肽应用研究现状 |
| 2.1 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽 |
| 2.2 精氨酸-精氨酸-亮氨酸多肽 |
| 2.3 α7烟碱型乙酰神经胆碱受体 |
| 2.4 YSSCREKA肽 |
| 3 挑战与展望 |
（3）两种新型99mTc标记硝基咪唑类显像剂的制备及体内外乏氧靶向性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第1章 两种配体的合成、鉴定、~(99m)Tc标记及质控 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 实验试剂 |
| 1.2.2 实验仪器 |
| 1.2.3 实验方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 配体化合物质控 |
| 1.3.2 ~(99m)Tc-配合物的质控 |
| 1.4 讨论 |
| 第2章 标记物物理化性质表征 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 试剂与材料 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.1.3 实验方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 标记物的体外稳定性 |
| 2.2.2 ~(99m)Tc-NASn和~(99m)Tc-BRU59-21 的脂水分配系数lgP测定 |
| 2.2.3 ~(99m)Tc-NASn和~(99m)Tc-BRU59-21 的电荷测定 |
| 2.2.4 ~(99m)Tc-NASn和~(99m)Tc-BRU59-21 的血浆蛋白结合率测定 |
| 2.2.5 标记物的异常毒性检测 |
| 2.3 讨论 |
| 第3章 确定A549 细胞的最佳缺氧时间及细胞摄取实验 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 乏氧培养不同时间对A549 细胞活性的影响 |
| 3.3.2 WB检测结果 |
| 3.3.3 RT-PCR mRNA检测结果 |
| 3.3.4 细胞摄取标记物的结果 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 标记配合物的小鼠生物分布及肿瘤乏氧显像 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 试剂与仪器 |
| 4.1.2 方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 小鼠标记物药代动力学参数 |
| 4.2.2 生物分布结果 |
| 4.2.3 荷瘤裸鼠SPECT显像结果 |
| 4.2.4 放射自显影与免疫组化结果 |
| 4.3 讨论 |
| 结论和展望 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 不足 |
| 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果及荣誉 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（4）68Ga-Citrate PET/CT和18F-FDG PET/CT对大鼠关节炎模型的显像价值比较及68Ga-Citrate PET/CT显像对双氢青蒿素治疗类风湿关节炎的疗效监测（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分~(68) Ga-Citrate PET/CT和~(18)F-FDG PET/CT对大鼠关节炎模型的显像价值比较 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分~(68) Ga-Citrate PET/CT显像对双氢青蒿素治疗类风湿关节炎的疗效预测 |
| 前言 |
| 材料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 类风湿关节炎的放射性核素诊断研究进展(综述) |
| 参考文献 |
| 攻读硕士期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（5）新型HER2靶向亲和体探针的构建及肿瘤PET显像研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 ~(18)F标记HER2亲和体探针的制备与肿瘤显像研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 6. 参考文献 |
| 第二部分 ~(68)Ga标记HER2亲和体探针的制备与肿瘤显像研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 6. 参考文献 |
| 第三部分 ~(89)Zr标记HER2亲和体探针的制备与肿瘤显像研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 6. 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（6）正电子核素68Ga标记PSMA靶向分子探针在神经胶质瘤模型中的应用（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试剂与仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 68Ga-PSMA-617的制备及纯化 |
| 1.2.2 68Ga-PSMA-617标记化合物的验证 |
| 1.2.3 68Ga-PSMA-617 radio-TLC快速分析 |
| 1.2.4 细胞水平实验 |
| 1.2.5 小动物显像 |
| 2 结果 |
| 2.1 68Ga-PSMA-617的制备、纯化及radio-TLC快速分析 |
| 2.2 68Ga-PSMA-617标记化合物的验证 |
| 2.3 68Ga-PSMA-617在细胞水平的摄取 |
| 2.4 68Ga-PSMA-617在神经胶质瘤U87MG荷瘤鼠的micro-PET显像 |
| 3 讨论 |
（7）靶向表皮生长因子受体PET显像剂18F-FEA-Erlotinib的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 分子影像 |
| 1.1.1 分子影像学 |
| 1.1.2 分子影像应用范围 |
| 1.1.3 分子影像技术 |
| 1.2 PET/CT显像 |
| 1.2.1 PET/CT成像原理 |
| 1.2.2 PET分子成像原理 |
| 1.2.3 PET/CT临床应用 |
| 1.3 正电子放射性药物 |
| 1.3.1 正电子核素 |
| 1.3.2 回旋加速器生产正电子核素 |
| 1.3.3 正电子放射性药物制备 |
| 1.3.4 正电子放射性药物特点 |
| 1.3.5 正电子药物的设计要求 |
| 1.3.6 常用正电子药物 |
| 1.4 靶向EGFR的PET显像剂 |
| 1.4.1 表皮生长因子受体 |
| 1.4.2 EGFR靶向药物 |
| 1.4.3 靶向EGFR大分子PET显像剂 |
| 1.4.4 靶向EGFR小分子PET显像剂 |
| 1.5 立题依据 |
| 第二章 ~(18)F-FEA-Erlotinib的放化标记 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 实验仪器和设备 |
| 2.2.2 实验试剂和耗材 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 标记前体的合成 |
| 2.3.2 参比化合物~(19)F-FEA-Erlotinib的合成 |
| 2.3.3 ~(18)F-FEA-Erlotinib放射化学标记 |
| 2.3.4 ~(18)F-FEA-Erlotinib的自动化合成 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 标记前体的合成 |
| 2.4.2 参比化合物19F-FEA-Erlotinib的合成 |
| 2.4.3 ~(18)F-FEA-Erlotinib放射化学标记 |
| 2.4.4 ~(18)F-FEA-Erl otinib自动化合成 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 ~(18)F-FEA-Erlotinib的质量控制 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验仪器和设备 |
| 3.2.2 实验试剂和耗材 |
| 3.3 ~(18)F-FEA-Erlotinib质控方法 |
| 3.3.1 澄清度检测 |
| 3.3.2 pH值检测 |
| 3.3.3 放射性核纯度 |
| 3.3.4 放射化学纯度(RCP)检测 |
| 3.3.5 比活度的测定 |
| 3.3.6 氨基聚醚K_(2.2.2)含量测定 |
| 3.3.7 细菌内毒素检测 |
| 3.3.8 无菌实验 |
| 3.3.9 残留溶剂测定 |
| 3.4 ~(18)F-FEA-Erlotinib质控结果与讨论 |
| 3.4.1 澄清度、pH值检测 |
| 3.4.2 放射性核纯度 |
| 3.4.3 放射化学纯度(RCP)测定 |
| 3.4.4 比活度测定 |
| 3.4.5 氨基聚醚K2.2.2含量测定 |
| 3.4.6 细菌内毒素检测 |
| 3.4.7 无菌实验 |
| 3.4.8 残留溶剂测定 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 ~(18)F-FEA-Erlotinib的体外生物学评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 实验细胞 |
| 4.2.2 实验仪器和设备 |
| 4.2.3 实验试剂 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 体外稳定性实验 |
| 4.3.2 脂水分配系数测定 |
| 4.3.3 细胞培养 |
| 4.3.4 Western blot实验 |
| 4.3.5 EGFR基因检测 |
| 4.3.6 亲和力IC_(50)值测定 |
| 4.3.7 ~(18)F-FEA-Erlotinib细胞摄取实验 |
| 4.3.8 ~(18)F-FEA-Erlotinib细胞洗脱实验 |
| 4.3.9 HCC827细胞的阻断实验 |
| 4.4 实验结果与讨论 |
| 4.4.1 体外稳定性实验 |
| 4.4.2 ~(18)F-FEA-Erlotinib脂水分配系数 |
| 4.4.3 EGFR基因表达与突变测定 |
| 4.4.4 亲和力IC_(50)值测定 |
| 4.4.5 ~(18)F-FEA-Erlotinib细胞实验 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 ~(18)F-FEA-Erlotinib的体内生物学评价 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料方法 |
| 5.2.1 实验动物 |
| 5.2.2 实验仪器和设备 |
| 5.2.3 实验试剂 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 体内稳定性实验 |
| 5.3.2 急性毒性实验 |
| 5.3.3 药代动力学分析 |
| 5.3.4 ~(18)F-FEA-Erlotinib的体内生物分布实验 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 ~(18)F-FEA-Erlotinib体内稳定性 |
| 5.4.2 急性毒性实验 |
| 5.4.3 ~(18)F-FEA-Erl otinib药代动力学 |
| 5.4.4 ~(18)F-FEA-Erlotinib的体内生物分布实验 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 ~(18)F-FEA-Erlotinib的M cro-PET/CT显像研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 材料方法 |
| 6.2.1 实验动物 |
| 6.2.2 实验仪器和设备 |
| 6.2.3 实验试剂 |
| 6.3 实验方法 |
| 6.3.1 动物模型建立 |
| 6.3.2 ~(18)F-FEA-Erlotinib荷瘤鼠动态显像 |
| 6.3.3 ~(18)F-FEA-Erlotinib荷瘤鼠静态显像 |
| 6.3.4 HCC827荷瘤鼠~(18)F-FEA-Erlotinib竞争抑制显像 |
| 6.3.5 HCC827荷瘤鼠~(11)C-Erlotinib PET显像 |
| 6.3.6 HCC827荷瘤鼠~(18)F -FDG PET显像 |
| 6.3.7 肿瘤组织免疫组化分析 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.4.1 ~(18)F-FEA-Erlotinib荷瘤鼠动态显像 |
| 6.4.2 ~(18)F-FEA-Erlotinib荷瘤鼠静态显像 |
| 6.4.3 ~(18)F-FEA-Erlotinib、~(11)C-Erlotinib、~(18)F-FDG在HCC827荷瘤鼠中对比显像 |
| 6.4.5 肿瘤免疫组化分析 |
| 6.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表论文和专利 |
| 致谢 |
（8）半胱氨酸组织蛋白酶活性导向“智能”分子探针的设计及应用研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 1.半胱氨酸组织蛋白酶概况 |
| 2.特发性肺纤维化与Cat |
| 3.动脉粥样硬化斑块与Cat |
| 4.肿瘤与Cat |
| 5.Cat活性导向“智能”分子探针 |
| 第一部分 Cat活性导向分子探针合成 |
| 1 材料 |
| 1.1 化学试剂 |
| 1.2 放射性核素 |
| 1.3 仪器及材料 |
| 2 方法 |
| 2.1 Cat活性导向分子探针化学合成 |
| 2.2 化合物化学鉴定 |
| 2.3 放射性标记 |
| 2.4 放射性标记ABPs稳定性测定 |
| 3 结果 |
| 3.1 ABPs化学合成鉴定 |
| 3.2 放射化学测定 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 Cat活性导向分子探针肺纤维化PET/CT成像研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 试剂 |
| 1.2 动物 |
| 1.3 IPF患者及健康志愿者信息 |
| 1.4 仪器 |
| 2.方法 |
| 2.1 巨噬细胞Cat荧光显微镜成像 |
| 2.2 巨噬细胞裂解液与Cat活性导向分子探针结合测定 |
| 2.3 巨噬细胞与Cat活性导向分子探针结合测定 |
| 2.4 动物模型建立 |
| 2.5 流式细胞术分析肺纤维化BAL细胞成分 |
| 2.6 用Luminex检测血浆细胞因子 |
| 2.7 小鼠PET/CT和光学成像 |
| 2.8 生物分布 |
| 2.9 肺纤维化患者肺组织病理学检测 |
| 2.10 肺纤维化患者PET/CT初步临床试验研究 |
| 3 结果 |
| 3.1 巨噬细胞Cat探针荧光显微镜成像 |
| 3.2 巨噬细胞及其裂解液与Cat活性导向分子探针结合 |
| 3.3 流式细胞术分析肺纤维化小鼠BAL细胞成分 |
| 3.4 博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型建立确认 |
| 3.5 PET/CT和光学组织蛋白酶活性成像 |
| 3.6 生物分布 |
| 3.7 肺纤维化患者肺组织病理学检测 |
| 3.8 肺纤维化患者PET/CT临床显像的初步研究 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 Cat活性分子探针PET/CT成像在动脉粥样硬化斑块中的应用研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 2.1 动物模型建立 |
| 2.2 BMV109体内荧光成像 |
| 2.3 光学和PET/CT双模态活体成像 |
| 2.4 生物分布 |
| 2.5 组织测定 |
| 2.6 免疫荧光染色 |
| 2.7 患者动脉粥样硬化斑块血管组织BMV109荧光染色分析 |
| 2.8 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 酶活性导向智能探针的鼠颈动脉的荧光成像 |
| 3.2 模型鼠颈动脉免疫荧光病理分析 |
| 3.3 基于酶活性导向智能光学和PET/CT双模态探针颈动脉成像研究 |
| 3.4 基于酶活性导向智能光学和PET/CT双模态探针在人颈动脉标本上的局部应用 |
| 4 讨论 |
| 第四部分 Cat活性分子探针PET/CT成像在肿瘤诊疗中的应用研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 细胞系 |
| 1.2 化学及生物试剂 |
| 1.3 仪器设备 |
| 2 方法 |
| 2.1 体外分析 |
| 2.2 活体PET/CT成像 |
| 3 结果 |
| 3.1 Cat酶活性导向智能探针基本特性研究 |
| 3.2 Cat酶活性导向智能探针细胞成像 |
| 3.3 Cat酶活性导向智能探针活体成像 |
| 3.4 生物分布和病理 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历和研究成果 |
| 致谢 |
（9）99Tcm和188Re标记新型c（RGD）2靶向性诊断和治疗非小细胞肺癌的实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 ~(99)Tcm-c(RGD)2肽在非小细胞肺癌A549荷瘤裸鼠体内分布与显像研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 ~(188)Re-c(RGD)_2肽在非小细胞肺癌A549荷瘤裸鼠体内分布与显像研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述1 肺部肿瘤显像常用的示踪剂进展研究 |
| 参考文献 |
| 综述2 放射性核素标记多肽的研究与进展 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 读博期间发表论文与参与课题 |
| 致谢 |
（10）～（18）F-FDG合成效率影响因素探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 PET-CT |
| 1.1.1 PET-CT原理 |
| 1.1.2 PET-CT的应用和发展 |
| 1.2 正电子放射性药物 |
| 1.2.1 正电子放射性药物的特点 |
| 1.2.2 回旋加速器的组成和功能 |
| 1.2.3 正电子药物的分类和发展 |
| 1.3 ~(18)F-FDG |
| 1.3.1 ~(18)F-FDG的特点 |
| 1.3.2 ~(18)F-FDG的临床应用和发展 |
| 1.3.3 ~(18)F-FDG的质量控制 |
| 1.3.4 ~(18)F-FDG标记的新方法和新技术 |
| 1.4 本工作研究方向 |
| 第2章 不同合成模块对合成效率影响的探讨 |
| 2.1 两种模块的对比分析 |
| 2.1.1 参与18F-FDG合成的主要构件 |
| 2.1.2 两种模块的清洗 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 仪器和试剂 |
| 2.2.2 实验前准备 |
| 2.2.3 方法 |
| 2.3 结果和讨论 |
| 2.3.1 结果 |
| 2.3.2 讨论 |
| 第3章 不同前体量对合成效率影响的探讨 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.2 结果和讨论 |
| 3.2.1 结果 |
| 3.2.2 讨论 |
| 第4章 不同合成过程中水对合成效率影响的探讨 |
| 4.1 材料和方法 |
| 4.2 结果和讨论 |
| 4.2.1 结果 |
| 4.2.2 讨论 |
| 第5章 放射性损失对合成效率影响的探讨 |
| 5.1 材料和方法 |
| 5.2 结果和讨论 |
| 5.2.1 结果 |
| 5.2.2 讨论 |
| 第6章 柱子的不同活化方法对合成效率影响的探讨 |
| 6.1 材料和方法 |
| 6.2 结果和讨论 |
| 6.2.1 结果 |
| 6.2.2 讨论 |
| 第7章 不同水解方法对合成效率影响的探讨 |
| 7.1 材料和方法 |
| 7.2 结果和讨论 |
| 7.2.1 结果 |
| 7.2.2 讨论 |
| 第8章 H_2~(18)O的不同纯度对合成效率影响的探讨 |
| 8.1 材料和方法 |
| 8.2 结果和讨论 |
| 8.2.1 结果 |
| 8.2.2 讨论 |
| 第9章 亲核反应温度、时间和水解时间对合成效率影响的探讨 |
| 9.1 材料和方法 |
| 9.2 结果和讨论 |
| 9.2.1 结果 |
| 9.2.2 讨论 |
| 第10章 结论 |
| 参考文献 |
| 研究成果 |
| 致谢 |
四、核素发生器和标记化合物的质控（论文参考文献）
- [1]CIAE放射性药物和标记化合物的发展[J]. 樊彩云,韩世泉,罗志福. 原子能科学技术, 2020(S1)
- [2]基于小分子多肽放射性药物临床应用研究现状与挑战[J]. 王荣福,杜毓菁. 核化学与放射化学, 2020(03)
- [3]两种新型99mTc标记硝基咪唑类显像剂的制备及体内外乏氧靶向性研究[D]. 张庆. 南昌大学, 2020(08)
- [4]68Ga-Citrate PET/CT和18F-FDG PET/CT对大鼠关节炎模型的显像价值比较及68Ga-Citrate PET/CT显像对双氢青蒿素治疗类风湿关节炎的疗效监测[D]. 王姊. 西南医科大学, 2020(09)
- [5]新型HER2靶向亲和体探针的构建及肿瘤PET显像研究[D]. 徐宇平. 南京医科大学, 2018(06)
- [6]正电子核素68Ga标记PSMA靶向分子探针在神经胶质瘤模型中的应用[J]. 韩雪迪,刘菲,郭晓轶,徐晓霞,解清华,刘特立,朱华,杨志. 肿瘤防治研究, 2018(07)
- [7]靶向表皮生长因子受体PET显像剂18F-FEA-Erlotinib的研究[D]. 黄顺. 广东工业大学, 2018(09)
- [8]半胱氨酸组织蛋白酶活性导向“智能”分子探针的设计及应用研究[D]. 马晓伟. 中国人民解放军空军军医大学, 2018(05)
- [9]99Tcm和188Re标记新型c（RGD）2靶向性诊断和治疗非小细胞肺癌的实验研究[D]. 倪斌. 苏州大学, 2017(06)
- [10]～（18）F-FDG合成效率影响因素探讨[D]. 杨林. 南华大学, 2016(03)